Um Estudo Clínico de Fase I para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética do HLX3901 em Doentes com SCLC Avançado ou NEC

Critérios de Inclusão:

1. Compreender integralmente o conteúdo, o processo e as possíveis reações adversas do estudo antes do seu início, e assinar o formulário de consentimento informado (FCI); participar voluntariamente no estudo; ser capaz de completar o estudo de acordo com os requisitos do protocolo;
2. Ter idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos no momento da assinatura do FCI, ser do sexo masculino ou feminino;
3. Cancro do pulmão de pequenas células avançado ou carcinoma neuroendócrino confirmado histológica ou citologicamente; os doentes com cancro do pulmão de pequenas células avançado devem ter apresentado intolerância, recidiva ou progressão da doença após tratamento prévio com uma terapia à base de platina combinada com inibidores de checkpoint imunológico, enquanto os doentes com carcinoma neuroendócrino devem ter apresentado intolerância, recidiva ou progressão da doença após terapia prévia à base de platina; os subtipos histológicos permitidos incluem cancro do pulmão de pequenas células combinado e neoplasias mistas neuroendócrinas-não neuroendócrinas.
4. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1 dentro das 4 semanas anteriores à primeira administração;
5. Um estado de desempenho ECOG de 0-1 dentro de 7 dias antes da primeira administração;
6. Expectativa de sobrevivência > 3 meses;
7. As seguintes condições devem ser cumpridas em termos do momento da primeira administração do produto em investigação: pelo menos 28 dias desde a cirurgia major anterior, tratamento com dispositivo médico, radioterapia locorregional (exceto radioterapia paliativa para lesões ósseas), quimioterapia citotóxica, imunoterapia ou terapia com produto biológico; pelo menos 14 dias desde a terapia anterior com fármacos alvo de pequenas moléculas e terapia hormonal anterior; pelo menos 7 dias desde a administração anterior de medicamento tradicional chinês para indicações antitumorais ou cirurgia menor; recuperação das reações adversas induzidas pelo tratamento para Grau ≤ 1 (CTCAE v6.0, exceto alopécia);
8. Participantes que concordam em fornecer espécimes de tecido tumoral arquivados que cumpram os requisitos de teste (quer da cirurgia ou biópsia mais recente, de preferência dentro de 2 anos) ou concordam em realizar uma biópsia para recolher tecido tumoral para teste de expressão de DLL3; Nota: Amostras de tumor fixadas em formalina e incluídas em parafina (FFPE) (blocos de parafina ou cortes não corados, que devem cumprir os critérios de controlo de qualidade para teste) recolhidas de locais não irradiados durante a cirurgia ou biópsia mais recente no momento ou após o diagnóstico de tumor maligno e relatórios patológicos de tais espécimes também devem ser fornecidos.
9. Função orgânica adequada confirmada por testes laboratoriais dentro de 7 dias antes da primeira administração do produto em investigação, sem terapias como transfusão de sangue, infusão de albumina, terapia de substituição renal, fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF), trombopoietina ou eritropoietina administradas dentro de 14 dias antes da primeira administração:
10. Participantes masculinos e femininos com potencial de procriação devem concordar em usar pelo menos um método de contraceção altamente eficaz durante o estudo e dentro de pelo menos 6 meses após a última dose do produto em investigação; as participantes do sexo feminino em idade fértil devem ter teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes da inscrição.

Critérios de Exclusão:

1. Histórico de outros tumores malignos dentro de 2 anos antes da primeira administração, exceto carcinoma cervical in situ curado ou carcinoma basocelular cutâneo;
2. Presença de pneumonite relacionada com imunidade de Grau ≥ 2 ou miocardite relacionada com imunidade, ou reações adversas imunomediadas graves e potencialmente fatais ou reações relacionadas com infusão, incluindo as que levam à descontinuação permanente, ao receber imunoterapia antitumoral prévia;
3. Histórico ou presença de comprometimento pulmonar clinicamente significativo devido a doença pulmonar concomitante, incluindo, mas não limitado a, qualquer doença pulmonar subjacente (ex., embolia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira administração, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crónica grave, doença pulmonar restritiva, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite relacionada com fármacos e derrame pleural), qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória que possa envolver os pulmões (ex., artrite reumatoide, síndrome de Sjögren e sarcoidose), pneumonectomia prévia que possa interferir com a deteção e gestão de toxicidade pulmonar suspeita de estar relacionada com fármacos, ou histórico de pneumonite por radiação nos últimos 6 meses;
4. Com doenças do sistema nervoso central dentro de 12 meses antes da inscrição, tais como convulsões, hemorragia cerebral, paralisia, afasia, enfarte cerebral (exceto enfarte cerebral antigo), lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, doença mental ou qualquer doença autoimune envolvendo o sistema nervoso central;
5. Síndrome paraneoplásica ativa;
6. Histórico de hipofisite ou disfunção pituitária;
7. Presença de efusões de terceiro espaço não controladas (ex., derrame pleural massivo, ascite ou derrame pericárdico) que requeiram drenagem repetida e consideradas pelo investigador como inadequadas para inscrição;
8. Transplante alogénico de células estaminais ou órgãos sólidos prévio;
9. Exposição prévia a qualquer um dos seguintes: (1) terapia combinada ou sequencial direcionada a DLL3, CD3 ou CD28; (2) tratamento com conjugados anticorpo-fármaco (ADCs); (3) cirurgia major, quimioterapia, terapia biológica, terapia endócrina ou terapia alvo de macromoléculas dentro de 4 semanas antes da primeira administração. Medicina tradicional chinesa e terapia alvo de pequenas moléculas com indicações antitumorais ≤ 2 semanas da primeira administração do produto em investigação;
10. Histórico conhecido de reações alérgicas graves, reações anafilactoides ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos humanizados ou proteínas de fusão, reações alérgicas graves a preparações de proteínas macromoleculares/anticorpos monoclonais, ou alergia a componentes das preparações do produto em investigação;
11. Doenças infeciosas sistémicas ativas que requeiram antibióticos intravenosos dentro de 2 semanas antes da primeira administração do produto em investigação;
12. Quaisquer sintomas ou doenças cardiovasculares e cerebrovasculares mal controladas, incluindo, mas não limitado a: (1) insuficiência cardíaca NYHA Classe II ou superior ou fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 50%; (2) angina de peito instável; (3) enfarte do miocárdio ou acidente cerebrovascular dentro de 6 meses (exceto enfarte lacunar, isquemia cerebral ligeira ou ataque isquémico transitório); (4) arritmia mal controlada (incluindo intervalos QTc ≥ 450 ms para homens e ≥ 470 ms para mulheres) (os intervalos QTc são calculados pela fórmula de Fridericia); (5) hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg após tratamento ativo);
13. Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa conhecidas ou diagnosticadas no rastreio. No entanto, os seguintes participantes podem ser inscritos: 1) Doentes com metástases cerebrais assintomáticas (ex., sem sintomas progressivos do sistema nervoso central causados por metástases cerebrais, sem necessidade de corticosteroides e tamanho da lesão ≤ 1,5 cm) podem ser incluídos, mas são obrigados a receber imagiologia cerebral regular como local da doença. 2) Participantes com metástases cerebrais tratadas que tenham estado estáveis durante pelo menos 2 meses (confirmado por 2 avaliações de imagiologia com pelo menos 4 semanas de intervalo após o tratamento das metástases cerebrais), sem evidência de novas metástases cerebrais ou aumento das existentes e que tenham descontinuado esteroides pelo menos 3 dias antes da administração (as metástases cerebrais estáveis aqui devem ser confirmadas antes da primeira administração do produto em investigação).
14. Doentes com doenças autoimunes ativas ou suspeitas conhecidas. Doentes com hipotiroidismo relacionado com autoimunidade que estão a receber terapia de substituição de hormonas tiroideias e doentes com diabetes mellitus tipo 1 controlada com terapia com insulina são elegíveis para inscrição;
15. Doentes que tenham recebido corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/dia ou dose equivalente de fármaco similar) ou outros agentes imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira administração; Exceto: doentes tratados com corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalados; aqueles com uso a curto prazo de corticosteroides para profilaxia se um agente de contraste for utilizado;
16. Doentes com tuberculose ativa;
17. Doentes com histórico de imunodeficiência, incluindo vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo ou outras imunodeficiências adquiridas ou congénitas, ou histórico de transplante de órgãos;

18. Doentes com infeção ativa por VHB ou VHC ou co-infeção por VHB/VHC; Nota: Doentes que sejam HBsAg (+) e/ou HBcAb (+) devem realizar um teste de ADN-VHB e ter um resultado < 500 UI/mL, < 2500 cópias/mL ou < LSN para serem inscritos. Os participantes inscritos com ADN-VHB detetável devem consentir em receber terapia antiviral com nucleósidos/nucleótidos.

    Se anticorpo VHC (+), o ARN-VHC deve ser testado, e o resultado deve ser < LSN para que o participante seja elegível.

    Participantes com co-infeção por VHB/VHC devem ser excluídos (positivos para HBsAg ou HBcAb e positivos para anticorpo VHC).

19. Ter recebido vacinas vivas dentro de 28 dias antes da primeira administração;
20. Mulheres grávidas ou a amamentar;
21. Participantes que não são adequados para participar neste estudo clínico devido a quaisquer anormalidades clínicas ou laboratoriais ou outras razões conforme avaliado pelo investigador.