Un estudio clínico de fase I para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de HLX3901 en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas avanzado o carcinoma neuroendocrino

Criterios de inclusión:

1. Tener plena comprensión del contenido, proceso y posibles reacciones adversas del estudio antes del mismo, y firmar el formulario de consentimiento informado (FCI); participar voluntariamente en el estudio; poder completar el estudio según los requisitos del protocolo;
2. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años en el momento de firmar el FCI, hombres o mujeres;
3. Cáncer de pulmón de células pequeñas avanzado o carcinoma neuroendocrino confirmado histológica o citológicamente; los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas avanzado deben haber experimentado intolerancia, recurrencia o progresión de la enfermedad tras tratamiento previo con una terapia basada en platino combinada con inhibidores de puntos de control inmunitario, mientras que los pacientes con carcinoma neuroendocrino deben haber experimentado intolerancia, recurrencia o progresión de la enfermedad tras terapia previa basada en platino; los subtipos histológicos permitidos incluyen cáncer de pulmón de células pequeñas combinado y neoplasias mixtas neuroendocrinas-no neuroendocrinas.
4. Al menos una lesión medible según RECIST 1.1 dentro de las 4 semanas previas a la primera administración;
5. Un puntaje de estado funcional ECOG de 0-1 dentro de los 7 días previos a la primera administración;
6. Supervivencia esperada > 3 meses;
7. Se deben cumplir las siguientes condiciones en términos del momento de la primera administración del producto en investigación: al menos 28 días desde la cirugía mayor previa, tratamiento con dispositivo médico, radioterapia locorregional (excepto radioterapia paliativa para lesiones óseas), quimioterapia citotóxica, inmunoterapia o terapia con productos biológicos; al menos 14 días desde la terapia previa con fármacos dirigidos de molécula pequeña y terapia hormonal previa; al menos 7 días desde la administración previa de medicina tradicional china para indicaciones antitumorales o cirugía menor; recuperación de los EA inducidos por el tratamiento a Grado ≤ 1 (CTCAE v6.0, excepto alopecia);
8. Participantes que acepten proporcionar especímenes de tejido tumoral archivados que cumplan con los requisitos de prueba (ya sea de la cirugía o biopsia más reciente, preferiblemente dentro de 2 años) o acepten someterse a una biopsia para recolectar tejido tumoral para la prueba de expresión de DLL3; Nota: También se deben proporcionar muestras de tumor fijadas en formol e incluidas en parafina (FFPE) (bloques de parafina o secciones no teñidas, que deben cumplir con los criterios de control de calidad para las pruebas) recolectadas de sitios no irradiados durante la cirugía o biopsia más reciente en o después del diagnóstico de tumor maligno y los informes patológicos de dichos especímenes.
9. Función orgánica adecuada confirmada por pruebas de laboratorio dentro de los 7 días previos a la primera administración del producto en investigación, sin terapias como transfusión de sangre, infusión de albúmina, terapia de reemplazo renal, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), trombopoyetina o eritropoyetina administradas dentro de los 14 días previos a la primera administración:
10. Participantes masculinos y femeninos con potencial de procreación deben aceptar usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y dentro de al menos 6 meses después de la última dosis del producto en investigación; las participantes femeninas en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo dentro de los 7 días previos al reclutamiento.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de otros tumores malignos dentro de los 2 años previos a la primera administración, excepto carcinoma cervical in situ curado o carcinoma de células basales cutáneo;
2. Presencia de neumonitis relacionada con inmunidad de Grado ≥ 2 o miocarditis relacionada con inmunidad, o EA inmunomediados graves o potencialmente mortales o reacciones relacionadas con la infusión, incluidas aquellas que condujeron a la interrupción permanente, al recibir inmunoterapia antitumoral previa;
3. Antecedentes o presencia de deterioro pulmonar clínicamente significativo debido a enfermedad pulmonar concurrente, que incluye pero no se limita a: cualquier enfermedad pulmonar subyacente (por ejemplo, embolia pulmonar dentro de los 3 meses previos a la primera administración, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, enfermedad pulmonar restrictiva, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis relacionada con fármacos y derrame pleural), cualquier enfermedad autoinmune, del tejido conectivo o inflamatoria que pueda involucrar los pulmones (es decir, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren y sarcoidosis), neumonectomía previa que pueda interferir con la detección y manejo de toxicidad pulmonar sospechada relacionada con fármacos, o antecedentes de neumonitis por radiación dentro de los últimos 6 meses;
4. Con enfermedades del sistema nervioso central dentro de los 12 meses previos al reclutamiento, como convulsiones, hemorragia cerebral, parálisis, afasia, infarto cerebral (excepto infarto cerebral antiguo), lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, enfermedad mental o cualquier enfermedad autoinmune que involucre el sistema nervioso central;
5. Síndrome paraneoplásico activo;
6. Antecedentes de hipofisitis o disfunción hipofisaria;
7. Presencia de derrames de tercer espacio no controlados (por ejemplo, derrame pleural masivo, ascitis o derrame pericárdico) que requieran drenaje repetido y que el investigador considere no aptos para el reclutamiento;
8. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido;
9. Exposición previa a cualquiera de los siguientes: (1) terapia combinada o secuencial dirigida a DLL3, CD3 o CD28; (2) tratamiento con conjugados anticuerpo-fármaco (ADC); (3) cirugía mayor, quimioterapia, terapia biológica, terapia endocrina o terapia dirigida de macromoléculas dentro de las 4 semanas previas a la primera administración. Medicina tradicional china y terapia dirigida de molécula pequeña con indicaciones antitumorales ≤ 2 semanas desde la primera administración del producto en investigación;
10. Antecedentes conocidos de reacciones alérgicas graves, reacciones anafilactoides u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos humanizados o proteínas de fusión, reacciones alérgicas graves a preparaciones de proteínas macromoleculares/anticuerpos monoclonales, o alergia a componentes de las preparaciones del producto en investigación;
11. Enfermedades infecciosas sistémicas activas que requieran antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del producto en investigación;
12. Cualquier síntoma o enfermedad cardiovascular y cerebrovascular mal controlada, que incluye pero no se limita a: (1) insuficiencia cardíaca de clase NYHA II o mayor o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%; (2) angina de pecho inestable; (3) infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses (excepto infarto lacunar, isquemia cerebral leve o ataque isquémico transitorio); (4) arritmia mal controlada (incluyendo intervalos QTc ≥ 450 ms para hombres y ≥ 470 ms para mujeres) (los intervalos QTc se calculan mediante la fórmula de Fridericia); (5) hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg después de tratamiento activo);
13. Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa conocidas o diagnosticadas durante el cribado. Sin embargo, se permite reclutar a los siguientes participantes: 1) Pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas (es decir, sin síntomas progresivos del sistema nervioso central causados por metástasis cerebrales, sin necesidad de corticosteroides y tamaño de lesión ≤ 1,5 cm) pueden incluirse, pero se requiere que reciban imágenes cerebrales regulares como sitio de enfermedad. 2) Participantes con metástasis cerebrales tratadas que han estado estables durante al menos 2 meses (confirmado por 2 evaluaciones de imágenes con al menos 4 semanas de diferencia después del tratamiento de metástasis cerebrales), sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento y que hayan suspendido esteroides al menos 3 días antes de la administración (aquí, las metástasis cerebrales estables deben confirmarse antes de la primera administración del producto en investigación).
14. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas conocidas o sospechadas. Pacientes con hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben terapia de reemplazo de hormona tiroidea y aquellos con diabetes mellitus tipo 1 controlada con terapia de insulina son elegibles para ser reclutados;
15. Pacientes que han recibido corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o dosis equivalente de un fármaco similar) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera administración; Excepto: pacientes tratados con corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados; aquellos con uso a corto plazo de corticosteroides para profilaxis si se usa un medio de contraste;
16. Pacientes con tuberculosis activa;
17. Pacientes con antecedentes de inmunodeficiencia, incluidos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otras inmunodeficiencias adquiridas o congénitas, o antecedentes de trasplante de órganos;

18. Pacientes con infección activa por VHB o VHC o coinfección por VHB/VHC; Nota: Los pacientes que son HBsAg (+) y/o HBcAb (+) deben someterse a una prueba de ADN del VHB y tener un resultado < 500 UI/mL, < 2500 copias/mL o < LNS para ser reclutados. Los participantes reclutados con ADN del VHB detectable deben consentir en recibir terapia antiviral con nucleósidos/nucleótidos.

    Si anticuerpo contra VHC (+), se debe probar ARN del VHC, y el resultado debe ser < LNS para que el participante sea elegible.

    Los participantes con coinfección por VHB/VHC serán excluidos (positivos para HBsAg o HBcAb y positivos para anticuerpo contra VHC).

19. Haber recibido vacunas vivas dentro de los 28 días previos a la primera administración;
20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
21. Participantes que no sean adecuados para participar en este estudio clínico debido a cualquier anomalía clínica o de laboratorio u otras razones según la evaluación del investigador.