Une étude clinique de phase I pour évaluer la sécurité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du HLX3901 chez les patients atteints de SCLC avancé ou de NEC

Critères d'inclusion :

1. Avoir une compréhension complète du contenu, du processus et des éventuelles réactions indésirables de l'étude avant celle-ci, et signer le formulaire de consentement éclairé (FCI) ; participer volontairement à l'étude ; être capable de terminer l'étude conformément aux exigences du protocole ;
2. Âgé(e) de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans au moment de la signature du FCI, homme ou femme ;
3. Cancer du poumon à petites cellules avancé ou carcinome neuroendocrine confirmé histologiquement ou cytologiquement ; les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules avancé doivent avoir présenté une intolérance, une récidive ou une progression de la maladie après un traitement antérieur par une thérapie à base de platine combinée à des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, tandis que les patients atteints d'un carcinome neuroendocrine doivent avoir présenté une intolérance, une récidive ou une progression de la maladie après une thérapie à base de platine antérieure ; les sous-types histologiques autorisés comprennent le cancer du poumon à petites cellules combiné et les néoplasmes mixtes neuroendocrines-non neuroendocrines.
4. Au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1 dans les 4 semaines précédant la première administration ;
5. Un score de performance ECOG de 0-1 dans les 7 jours précédant la première administration ;
6. Survie prévue > 3 mois ;
7. Les conditions suivantes doivent être remplies en termes de moment de la première administration du produit à l'étude : au moins 28 jours depuis la précédente chirurgie majeure, traitement par dispositif médical, radiothérapie locorégionale (sauf radiothérapie palliative pour lésions osseuses), chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie ou thérapie par produit biologique ; au moins 14 jours depuis la précédente thérapie par médicament ciblé à petites molécules et la précédente hormonothérapie ; au moins 7 jours depuis la précédente administration de la médecine traditionnelle chinoise pour indications anti-tumorales ou chirurgie mineure ; récupération des EI induits par le traitement à un grade ≤ 1 (CTCAE v6.0, sauf alopécie) ;
8. Participants qui acceptent de fournir des échantillons de tissu tumoral archivés répondant aux exigences de test (soit de la chirurgie ou biopsie la plus récente, de préférence dans les 2 ans) ou acceptent de subir une biopsie pour collecter du tissu tumoral pour le test d'expression de DLL3 ; Note : Les échantillons tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) (blocs de paraffine ou coupes non colorées, qui doivent répondre aux critères de contrôle qualité pour le test) collectés sur des sites non irradiés lors de la chirurgie ou biopsie la plus récente au moment ou après le diagnostic de tumeur maligne et les rapports pathologiques de tels spécimens doivent également être fournis.
9. Fonction organique adéquate confirmée par des tests de laboratoire dans les 7 jours précédant la première administration du produit à l'étude, sans thérapies telles que transfusion sanguine, perfusion d'albumine, thérapie de remplacement rénal, facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), thrombopoïétine ou érythropoïétine administrées dans les 14 jours précédant la première administration :
10. Les participants hommes et femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du produit à l'étude ; les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion.

Critères d'exclusion :

1. Antécédent d'autres tumeurs malignes dans les 2 ans précédant la première administration, sauf carcinome in situ du col de l'utérus ou carcinome basocellulaire cutané guéri ;
2. Présence de pneumopathie ou de myocardite liée à l'immunité de grade ≥ 2, ou d'EI immunomédiés graves, mettant en jeu le pronostic vital ou de réactions liées à la perfusion, y compris celles ayant conduit à un arrêt permanent, lors de la réception d'une immunothérapie anti-tumorale antérieure ;
3. Antécédent ou présence d'une altération pulmonaire cliniquement significative due à une maladie pulmonaire concomitante, y compris mais sans s'y limiter : toute maladie pulmonaire sous-jacente (par ex., embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première administration, asthme sévère, bronchopneumopathie chronique obstructive sévère, maladie pulmonaire restrictive, pneumopathie interstitielle, pneumoconiose, pneumopathie médicamenteuse et épanchement pleural), toute maladie auto-immune, du tissu conjonctif ou inflammatoire pouvant impliquer les poumons (c.-à-d. polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Gougerot-Sjögren et sarcoïdose), pneumonectomie antérieure pouvant interférer avec la détection et la gestion d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament, ou antécédent de pneumopathie radique dans les 6 derniers mois ;
4. Maladies du système nerveux central dans les 12 mois précédant l'inclusion, telles que convulsions, hémorragie cérébrale, paralysie, aphasie, infarctus cérébral (sauf infarctus cérébral ancien), traumatisme crânien sévère, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, maladie mentale ou toute maladie auto-immune impliquant le système nerveux central ;
5. Syndrome paranéoplasique actif ;
6. Antécédent d'hypophysite ou de dysfonctionnement hypophysaire ;
7. Présence d'épanchements de troisième espace non contrôlés (par ex., épanchement pleural massif, ascite ou épanchement péricardique) nécessitant un drainage répété et considérés par l'investigateur comme inappropriés pour l'inclusion ;
8. Transplantation allogénique de cellules souches ou d'organe solide antérieure ;
9. Exposition antérieure à l'un des éléments suivants : (1) thérapie combinée ou séquentielle ciblant DLL3, CD3 ou CD28 ; (2) traitement par des conjugués anticorps-médicaments (ADC) ; (3) chirurgie majeure, chimiothérapie, thérapie biologique, hormonothérapie ou thérapie ciblée macromoléculaire dans les 4 semaines précédant la première administration. Médecine traditionnelle chinoise et thérapie ciblée à petites molécules avec indications anti-tumorales ≤ 2 semaines de la première administration du produit à l'étude ;
10. Antécédent connu de réactions allergiques sévères, de réactions anaphylactoïdes ou d'autres réactions d'hypersensibilité aux anticorps humanisés ou aux protéines de fusion, de réactions allergiques sévères aux préparations de protéines macromoléculaires/anticorps monoclonaux, ou d'allergie aux composants des préparations du produit à l'étude ;
11. Maladies infectieuses systémiques actives nécessitant des antibiotiques intraveineux dans les 2 semaines précédant la première administration du produit à l'étude ;
12. Tout symptôme ou maladie cardiovasculaire et cérébrovasculaire mal contrôlé(e), y compris mais sans s'y limiter à : (1) insuffisance cardiaque de classe NYHA II ou supérieure ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ; (2) angine de poitrine instable ; (3) infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois (sauf infarctus lacunaire, ischémie cérébrale légère ou accident ischémique transitoire) ; (4) arythmie mal contrôlée (y compris intervalles QTc ≥ 450 ms pour les hommes et ≥ 470 ms pour les femmes) (les intervalles QTc sont calculés par la formule de Fridericia) ; (5) hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg après traitement actif) ;
13. Métastases du système nerveux central (SNC) actives et/ou méningite carcinomateuse connues ou diagnostiquées lors du dépistage. Cependant, les participants suivants peuvent être inclus : 1) Les patients avec des métastases cérébrales asymptomatiques (c.-à-d. sans symptômes progressifs du SNC causés par les métastases cérébrales, sans nécessité de corticostéroïdes, et taille de la lésion ≤ 1,5 cm) peuvent être inclus, mais doivent recevoir une imagerie cérébrale régulière comme site de maladie. 2) Participants avec des métastases cérébrales traitées stables depuis au moins 2 mois (confirmées par 2 évaluations d'imagerie à au moins 4 semaines d'intervalle après le traitement des métastases cérébrales), sans preuve de nouvelles métastases cérébrales ou d'élargissement et ayant arrêté les stéroïdes au moins 3 jours avant l'administration (les métastases cérébrales stables ici doivent être confirmées avant la première administration du produit à l'étude).
14. Patients avec des maladies auto-immunes actives ou suspectées connues. Les patients avec une hypothyroïdie liée à l'auto-immunité qui reçoivent un traitement de substitution par hormones thyroïdiennes et ceux avec un diabète de type 1 contrôlé par insulinothérapie sont éligibles à l'inclusion ;
15. Patients ayant reçu des corticostéroïdes systémiques (prednisone > 10 mg/jour ou dose équivalente d'un médicament similaire) ou d'autres agents immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première administration ; Sauf : patients traités avec des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés ; ceux avec une utilisation à court terme de corticostéroïdes pour prophylaxie si un agent de contraste est utilisé ;
16. Patients avec une tuberculose active ;
17. Patients avec des antécédents d'immunodéficience, y compris séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou autres immunodéficiences acquises ou congénitales, ou antécédents de transplantation d'organe ;

18. Patients avec une infection active par le VHB ou le VHC ou une co-infection VHB/VHC ; Note : Les patients qui sont AgHBs (+) et/ou Ac anti-HBc (+) doivent subir un test ADN du VHB et avoir un résultat < 500 UI/mL, < 2500 copies/mL ou < LNS pour être inclus. Les participants inclus avec de l'ADN du VHB détectable doivent consentir à recevoir une thérapie antivirale par nucléosides/nucléotides.

    Si anticorps anti-VHC (+), l'ARN du VHC doit être testé, et le résultat doit être < LNS pour que le participant soit éligible.

    Les participants avec une co-infection VHB/VHC seront exclus (positifs pour AgHBs ou Ac anti-HBc et positifs pour anticorps anti-VHC).

19. Avoir reçu des vaccins vivants dans les 28 jours précédant la première administration ;
20. Femmes enceintes ou allaitantes ;
21. Participants qui ne sont pas adaptés à la participation à cette étude clinique en raison de toute anomalie clinique ou de laboratoire ou d'autres raisons évaluées par l'investigateur.