Фаза I клинического исследования по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики HLX3901 у пациентов с распространенным МРЛ или НЭО

Критерии включения:

1. Полностью понимать содержание, процесс и возможные нежелательные реакции исследования до его начала и подписать форму информированного согласия (ИС); добровольно участвовать в исследовании; быть способным завершить исследование в соответствии с требованиями протокола;
2. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет на момент подписания ИС, мужской или женский пол;
3. Гистологически или цитологически подтверждённый распространённый мелкоклеточный рак лёгкого или нейроэндокринная карцинома; пациенты с распространённым мелкоклеточным раком лёгкого должны иметь непереносимость, рецидив или прогрессирование заболевания после предыдущей терапии на основе платины в комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек, в то время как пациенты с нейроэндокринной карциномой должны иметь непереносимость, рецидив или прогрессирование заболевания после предыдущей терапии на основе платины; разрешённые гистологические подтипы включают комбинированный мелкоклеточный рак лёгкого и смешанные нейроэндокринные-ненейроэндокринные новообразования.
4. По крайней мере один измеряемый очаг по критериям RECIST 1.1 в течение 4 недель до первого введения;
5. Показатель общего состояния по шкале ECOG 0-1 в течение 7 дней до первого введения;
6. Ожидаемая выживаемость > 3 месяцев;
7. Следующие условия должны быть выполнены в отношении времени первого введения исследуемого продукта: не менее 28 дней с момента предыдущей крупной операции, лечения медицинскими устройствами, локорегиональной лучевой терапии (кроме паллиативной лучевой терапии для костных поражений), цитотоксической химиотерапии, иммунотерапии или терапии биологическими продуктами; не менее 14 дней с момента предыдущей терапии малыми молекулами таргетных препаратов и предыдущей гормональной терапии; не менее 7 дней с момента предыдущего применения традиционной китайской медицины с противоопухолевыми показаниями или малой операции; восстановление вызванных лечением НЯ до степени ≤ 1 (CTCAE v6.0, за исключением алопеции);
8. Участники, согласные предоставить архивные образцы опухолевой ткани, соответствующие требованиям тестирования (либо из последней операции или биопсии, предпочтительно в течение 2 лет), или согласные пройти биопсию для сбора опухолевой ткани для тестирования экспрессии DLL3; Примечание: Также должны быть предоставлены образцы опухоли, зафиксированные в формалине и залитые в парафин (ФФПЭ) (парафиновые блоки или неокрашенные срезы, которые должны соответствовать критериям контроля качества для тестирования), собранные с участков, не подвергавшихся лучевой терапии, во время последней операции или биопсии при диагностике злокачественной опухоли или после неё, и патологические отчёты по таким образцам.
9. Адекватная функция органов, подтверждённая лабораторными тестами в течение 7 дней до первого введения исследуемого продукта, без проведения таких терапий, как переливание крови, инфузия альбумина, заместительная почечная терапия, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), тромбопоэтин или эритропоэтин, в течение 14 дней до первого введения:
10. Мужские и женские участники с детородным потенциалом должны согласиться использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции во время исследования и в течение по крайней мере 6 месяцев после последней дозы исследуемого продукта; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до включения.

Критерии исключения:

1. Наличие других злокачественных опухолей в анамнезе в течение 2 лет до первого введения, за исключением излеченного рака шейки матки in situ или базальноклеточного рака кожи;
2. Наличие иммуноопосредованной пневмонии или иммуноопосредованного миокардита степени ≥ 2, или тяжёлых, угрожающих жизни иммуноопосредованных НЯ или инфузионных реакций, включая те, которые привели к постоянному прекращению, при получении предыдущей противоопухолевой иммунотерапии;
3. Наличие в анамнезе или наличие клинически значимого лёгочного нарушения из-за сопутствующего заболевания лёгких, включая, но не ограничиваясь: любым основным заболеванием лёгких (например, тромбоэмболия лёгочной артерии в течение 3 месяцев до первого введения, тяжёлая астма, тяжёлая хроническая обструктивная болезнь лёгких, рестриктивная болезнь лёгких, интерстициальная пневмония, пневмокониоз, лекарственно-индуцированная пневмония и плевральный выпот), любым аутоиммунным, соединительнотканным или воспалительным заболеванием, которое может затрагивать лёгкие (т.е. ревматоидный артрит, синдром Шегрена и саркоидоз), предшествующей пневмонэктомией, которая может мешать обнаружению и ведению подозреваемой лекарственно-индуцированной лёгочной токсичности, или наличием в анамнезе лучевой пневмонии в течение последних 6 месяцев;
4. Наличие заболеваний центральной нервной системы в течение 12 месяцев до включения, таких как судороги, кровоизлияние в мозг, паралич, афазия, инфаркт мозга (кроме старого инфаркта мозга), тяжёлая травма мозга, деменция, болезнь Паркинсона, заболевание мозжечка, психическое заболевание или любое аутоиммунное заболевание с вовлечением центральной нервной системы;
5. Активный паранеопластический синдром;
6. Наличие в анамнезе гипофизита или дисфункции гипофиза;
7. Наличие неконтролируемых выпотов в третьем пространстве (например, массивный плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот), требующих повторного дренирования и считающихся исследователем непригодными для включения;
8. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или твёрдых органов;
9. Предшествующее воздействие любого из следующего: (1) комбинированная или последовательная терапия, нацеленная на DLL3, CD3 или CD28; (2) лечение конъюгатами антитело-лекарство (КАЛ); (3) крупная операция, химиотерапия, биологическая терапия, эндокринная терапия или макромолекулярная таргетная терапия в течение 4 недель до первого введения. Традиционная китайская медицина и малая молекулярная таргетная терапия с противоопухолевыми показаниями ≤ 2 недель от первого введения исследуемого продукта;
10. Известный анамнез тяжёлых аллергических реакций, анафилактоидных реакций или других реакций гиперчувствительности к гуманизированным антителам или белкам слияния, тяжёлых аллергических реакций на макромолекулярные белковые препараты/моноклональные антитела или аллергии к компонентам препаратов исследуемого продукта;
11. Активные системные инфекционные заболевания, требующие внутривенных антибиотиков в течение 2 недель до первого введения исследуемого продукта;
12. Любые плохо контролируемые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные клинические симптомы или заболевания, включая, но не ограничиваясь: (1) сердечная недостаточность II класса по NYHA или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%; (2) нестабильная стенокардия; (3) инфаркт миокарда или цереброваскулярное событие в течение 6 месяцев (за исключением лакунарного инфаркта, лёгкой ишемии мозга или транзиторной ишемической атаки); (4) плохо контролируемая аритмия (включая интервалы QTc ≥ 450 мс для мужчин и ≥ 470 мс для женщин) (интервалы QTc рассчитываются по формуле Фридерича); (5) плохо контролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. после активного лечения);
13. Известные или диагностированные при скрининге активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Однако следующие участники могут быть включены: 1) Пациенты с бессимптомными метастазами в мозг (т.е. без прогрессирующих симптомов со стороны ЦНС, вызванных метастазами в мозг, без необходимости в кортикостероидах и размер очага ≤ 1,5 см) могут быть включены, но им требуется регулярное проведение визуализации мозга как участка заболевания. 2) Участники с леченными метастазами в мозг, которые были стабильными не менее 2 месяцев (подтверждено 2 визуализационными оценками с интервалом не менее 4 недель после лечения метастазов в мозг), без признаков новых или увеличивающихся метастазов в мозг и прекратившие приём стероидов не менее чем за 3 дня до введения (стабильность метастазов в мозг здесь должна быть подтверждена до первого введения исследуемого продукта).
14. Пациенты с известными активными или подозреваемыми аутоиммунными заболеваниями. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, и пациенты с сахарным диабетом 1 типа, контролируемым инсулинотерапией, имеют право на включение;
15. Пациенты, получавшие системные кортикостероиды (преднизон > 10 мг/день или эквивалентную дозу аналогичного препарата) или другие иммунодепрессанты в течение 14 дней до первого введения; За исключением: пациентов, получавших топические, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды; тех, кто кратковременно использовал кортикостероиды для профилактики, если используется контрастное вещество;
16. Пациенты с активным туберкулёзом;
17. Пациенты с анамнезом иммунодефицита, включая положительный статус по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или другие приобретённые или врождённые иммунодефициты, или анамнез трансплантации органов;

18. Пациенты с активной инфекцией HBV или HCV или коинфекцией HBV/HCV; Примечание: Пациенты, которые являются HBsAg (+) и/или HBcAb (+), должны пройти тест на HBV-DNA и иметь результат < 500 МЕ/мл, < 2500 копий/мл или < ВГН для включения. Включённые участники с определяемой HBV-DNA должны согласиться на получение противовирусной терапии нуклеозидами/нуклеотидами.

    Если антитела к HCV (+), должен быть проведён тест на HCV-RNA, и результат должен быть < ВГН для того, чтобы участник был признан подходящим.

    Участники с коинфекцией HBV/HCV должны быть исключены (положительные HBsAg или HBcAb и положительные антитела к HCV).

19. Получение живых вакцин в течение 28 дней до первого введения;
20. Беременные или кормящие женщины;
21. Участники, которые не подходят для участия в этом клиническом исследовании из-за любых клинических или лабораторных аномалий или других причин по оценке исследователя.