Uno Studio Clinico di Fase I per Valutare la Sicurezza, la Tollerabilità e la Farmacocinetica di HLX3901 in Pazienti con SCLC Avanzato o NEC

Criteri di inclusione:

1. Avere una piena comprensione del contenuto, del processo e delle possibili reazioni avverse dello studio prima dell'inizio, e firmare il modulo di consenso informato (ICF); partecipare volontariamente allo studio; essere in grado di completare lo studio secondo i requisiti del protocollo;
2. Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni al momento della firma dell'ICF, maschio o femmina;
3. Piccolo carcinoma polmonare a cellule avanzato o carcinoma neuroendocrino confermato istologicamente o citologicamente; i pazienti con piccolo carcinoma polmonare a cellule avanzato devono aver sperimentato intolleranza, recidiva o progressione della malattia dopo precedente trattamento con terapia a base di platino combinata con inibitori dei checkpoint immunitari, mentre i pazienti con carcinoma neuroendocrino devono aver sperimentato intolleranza, recidiva o progressione della malattia dopo precedente terapia a base di platino; i sottotipi istologici consentiti includono il piccolo carcinoma polmonare a cellule combinato e le neoplasie miste neuroendocrine-non-neuroendocrine.
4. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1 entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
5. Un punteggio ECOG di performance status di 0-1 entro 7 giorni prima della prima somministrazione;
6. Sopravvivenza attesa > 3 mesi;
7. Le seguenti condizioni devono essere soddisfatte in termini di tempo della prima somministrazione del prodotto in studio: almeno 28 giorni dall'ultimo intervento chirurgico maggiore, trattamento con dispositivo medico, radioterapia locoregionale (tranne la radioterapia palliativa per lesioni ossee), chemioterapia citotossica, immunoterapia o terapia con prodotti biologici; almeno 14 giorni dall'ultima terapia con farmaci bersaglio a piccole molecole e dall'ultima terapia ormonale; almeno 7 giorni dall'ultima somministrazione di medicina tradizionale cinese per indicazioni antitumorali o intervento chirurgico minore; recupero degli eventi avversi indotti dal trattamento a Grado ≤ 1 (CTCAE v6.0, tranne alopecia);
8. Partecipanti che accettano di fornire campioni di tessuto tumorale archiviati che soddisfano i requisiti di test (dall'ultimo intervento chirurgico o biopsia, preferibilmente entro 2 anni) o accettano di sottoporsi a biopsia per raccogliere tessuto tumorale per il test di espressione di DLL3; Nota: devono essere forniti anche campioni tumorali inclusi in paraffina fissati in formalina (FFPE) (blocchi di paraffina o sezioni non colorate, che devono soddisfare i criteri di controllo di qualità per il test) raccolti da siti non irradiati durante l'ultimo intervento chirurgico o biopsia al momento o dopo la diagnosi di tumore maligno e i rapporti patologici di tali campioni.
9. Funzione d'organo adeguata confermata da test di laboratorio entro 7 giorni prima della prima somministrazione del prodotto in studio, senza terapie come trasfusione di sangue, infusione di albumina, terapia sostitutiva renale, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), trombopoietina o eritropoietina somministrate entro 14 giorni prima della prima somministrazione:
10. Partecipanti maschi e femmine con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto in studio; le partecipanti femmine in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

1. Storia di altri tumori maligni entro 2 anni prima della prima somministrazione, tranne carcinoma cervicale in situ curato o carcinoma basocellulare cutaneo;
2. Presenza di polmonite immuno-correlata di Grado ≥ 2 o miocardite immuno-correlata, o eventi avversi immuno-mediati gravi e potenzialmente letali o reazioni correlate all'infusione, comprese quelle che portano alla sospensione permanente, durante precedente immunoterapia antitumorale;
3. Storia o presenza di compromissione polmonare clinicamente significativa dovuta a malattia polmonare concomitante, inclusi ma non limitati a qualsiasi malattia polmonare sottostante (es., embolia polmonare entro 3 mesi prima della prima somministrazione, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave, malattia polmonare restrittiva, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite correlata a farmaci e versamento pleurico), qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria che può coinvolgere i polmoni (es., artrite reumatoide, sindrome di Sjögren e sarcoidosi), precedente pneumonectomia che può interferire con il rilevamento e la gestione di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco, o storia di polmonite da radiazioni negli ultimi 6 mesi;
4. Con malattie del sistema nervoso centrale entro 12 mesi prima dell'arruolamento, come convulsioni, emorragia cerebrale, paralisi, afasia, infarto cerebrale (tranne vecchio infarto cerebrale), grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, malattia mentale o qualsiasi malattia autoimmune che coinvolge il sistema nervoso centrale;
5. Sindrome paraneoplastica attiva;
6. Storia di ipofisite o disfunzione ipofisaria;
7. Presenza di versamenti di terzo spazio non controllati (es., versamento pleurico massivo, ascite o versamento pericardico) che richiedono drenaggio ripetuto e considerati dal ricercatore non idonei per l'arruolamento;
8. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o di organo solido;
9. Precedente esposizione a uno dei seguenti: (1) terapia combinata o sequenziale mirata a DLL3, CD3 o CD28; (2) trattamento con coniugati anticorpo-farmaco (ADC); (3) intervento chirurgico maggiore, chemioterapia, terapia biologica, terapia endocrina o terapia mirata a macromolecole entro 4 settimane prima della prima somministrazione. Medicina tradizionale cinese e terapia mirata a piccole molecole con indicazioni antitumorali ≤ 2 settimane dalla prima somministrazione del prodotto in studio;
10. Storia nota di gravi reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi o altre reazioni di ipersensibilità ad anticorpi umanizzati o proteine di fusione, gravi reazioni allergiche a preparazioni proteiche macromolecolari/anticorpi monoclonali o allergia ai componenti delle preparazioni del prodotto in studio;
11. Malattie infettive sistemiche attive che richiedono antibiotici per via endovenosa entro 2 settimane prima della prima somministrazione del prodotto in studio;
12. Qualsiasi sintomo o malattia cardiovascolare e cerebrovascolare scarsamente controllata, inclusi ma non limitati a: (1) insufficienza cardiaca di Classe NYHA II o maggiore o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%; (2) angina pectoris instabile; (3) infarto miocardico o accidente cerebrovascolare entro 6 mesi (tranne infarto lacunare, lieve ischemia cerebrale o attacco ischemico transitorio); (4) aritmia scarsamente controllata (inclusi intervalli QTc ≥ 450 ms per maschi e ≥ 470 ms per femmine) (gli intervalli QTc sono calcolati con la formula di Fridericia); (5) ipertensione scarsamente controllata (pressione sanguigna sistolica > 150 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica > 100 mmHg dopo trattamento attivo);
13. Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa note o diagnosticate allo screening. Tuttavia, i seguenti partecipanti possono essere arruolati: 1) Pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche (cioè, nessun sintomo progressivo del sistema nervoso centrale causato da metastasi cerebrali, nessun requisito di corticosteroidi e dimensione della lesione ≤ 1,5 cm) possono essere inclusi, ma devono ricevere regolari imaging cerebrali come sito di malattia. 2) Partecipanti con metastasi cerebrali trattate che sono state stabili per almeno 2 mesi (confermate da 2 valutazioni di imaging a distanza di almeno 4 settimane dopo il trattamento delle metastasi cerebrali), senza evidenza di nuove metastasi cerebrali o in aumento e che hanno interrotto gli steroidi almeno 3 giorni prima della somministrazione (le metastasi cerebrali stabili qui devono essere confermate prima della prima somministrazione del prodotto in studio).
14. Pazienti con malattie autoimmuni attive note o sospette. Pazienti con ipotiroidismo correlato ad autoimmunità che ricevono terapia sostitutiva con ormone tiroideo e quelli con diabete mellito di tipo 1 controllato con terapia insulinica sono idonei per l'arruolamento;
15. Pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici (prednisone > 10 mg/giorno o dose equivalente di un farmaco simile) o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima somministrazione; Tranne: pazienti trattati con corticosteroidi topici, oculari, intra-articolari, intranasali e inalati; quelli con uso a breve termine di corticosteroidi per profilassi se viene utilizzato un mezzo di contrasto;
16. Pazienti con tubercolosi attiva;
17. Pazienti con storia di immunodeficienza, inclusi positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altre immunodeficienze acquisite o congenite, o storia di trapianto d'organo;

18. Pazienti con infezione attiva da HBV o HCV o coinfezione HBV/HCV; Nota: Pazienti che sono HBsAg (+) e/o HBcAb (+) devono sottoporsi a un test HBV-DNA e avere un risultato < 500 IU/mL, < 2500 copie/mL o < ULN per essere arruolati. Partecipanti arruolati con HBV-DNA rilevabile devono acconsentire a ricevere terapia antivirale con nucleosidi/nucleotidi.

    Se anticorpo HCV (+), deve essere testato HCV-RNA e il risultato deve essere < ULN affinché il partecipante sia idoneo.

    Partecipanti con coinfezione HBV/HCV devono essere esclusi (positivi per HBsAg o HBcAb e positivi per anticorpo HCV).

19. Aver ricevuto vaccini vivi entro 28 giorni prima della prima somministrazione;
20. Donne in gravidanza o in allattamento;
21. Partecipanti che non sono idonei a partecipare a questo studio clinico a causa di qualsiasi anomalia clinica o di laboratorio o altre ragioni valutate dal ricercatore.