Badanie kliniczne fazy I oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę preparatu HLX3901 u pacjentów z zaawansowanym rakiem drobnokomórkowym płuca (SCLC) lub neuroendokrynnym rakiem (NEC)

Kryteria włączenia:

1. Posiadanie pełnego zrozumienia treści badania, procesu i możliwych działań niepożądanych przed badaniem oraz podpisanie formularza świadomej zgody (ICF); dobrowolne uczestnictwo w badaniu; możliwość ukończenia badania zgodnie z wymaganiami protokołu;
2. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat w momencie podpisywania ICF, płeć męska lub żeńska;
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony zaawansowany drobnokomórkowy rak płuca lub rak neuroendokrynny; pacjenci z zaawansowanym drobnokomórkowym rakiem płuca musieli doświadczyć nietolerancji, nawrotu lub progresji choroby po wcześniejszym leczeniu terapią opartą na platynie w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych, podczas gdy pacjenci z rakiem neuroendokrynnym musieli doświadczyć nietolerancji, nawrotu lub progresji choroby po wcześniejszej terapii opartej na platynie; dozwolone podtypy histologiczne obejmują połączony drobnokomórkowy rak płuca i mieszane nowotwory neuroendokrynno-nieneuroendokrynne.
4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST 1.1 w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
5. Wynik stanu sprawności ECOG 0-1 w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką;
6. Oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące;
7. Następujące warunki muszą być spełnione w odniesieniu do czasu pierwszej dawki produktu badawczego: co najmniej 28 dni od poprzedniej dużej operacji, leczenia urządzeniem medycznym, radioterapii miejscowej (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej zmian kostnych), chemioterapii cytotoksycznej, immunoterapii lub terapii produktem biologicznym; co najmniej 14 dni od poprzedniej terapii małocząsteczkowym lekiem celowanym i poprzedniej terapii hormonalnej; co najmniej 7 dni od poprzedniego podania tradycyjnej medycyny chińskiej o wskazaniach przeciwnowotworowych lub drobnej operacji; ustąpienie wywołanych leczeniem DZN do stopnia ≤ 1 (CTCAE v6.0, z wyjątkiem łysienia);
8. Uczestnicy, którzy wyrażają zgodę na dostarczenie archiwalnych próbek tkanki nowotworowej spełniających wymagania testowe (z ostatniej operacji lub biopsji, najlepiej w ciągu 2 lat) lub wyrażają zgodę na wykonanie biopsji w celu pobrania tkanki nowotworowej do testowania ekspresji DLL3; Uwaga: Próbki guza utrwalone formaliną i zatopione w parafinie (FFPE) (bloki parafinowe lub niebarwione skrawki, które muszą spełniać kryteria kontroli jakości do testowania) pobrane z miejsc nienapromienianych podczas ostatniej operacji lub biopsji w momencie lub po rozpoznaniu nowotworu złośliwego oraz raporty patologiczne takich próbek również muszą zostać dostarczone.
9. Prawidłowa funkcja narządów potwierdzona badaniami laboratoryjnymi w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką produktu badawczego, bez terapii takich jak transfuzja krwi, wlew albuminy, terapia nerkozastępcza, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), trombopoetyna lub erytropoetyna podanych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką:
10. Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej o potencjale rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce produktu badawczego; uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rekrutacją.

Kryteria wyłączenia:

1. Wywiad z innymi nowotworami złośliwymi w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką, z wyjątkiem wyleczonego raka szyjki maciva in situ lub podstawnokomórkowego raka skóry;
2. Obecność zapalenia płuc związanych z układem odpornościowym stopnia ≥ 2 lub zapalenia mięśnia sercowego związanych z układem odpornościowym, lub ciężkich, zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych lub reakcji związanych z wlewem o podłożu immunologicznym, w tym prowadzących do trwałego przerwania, podczas wcześniejszej immunoterapii przeciwnowotworowej;
3. Wywiad lub obecność klinicznie istotnego upośledzenia płuc z powodu współistniejącej choroby płuc, w tym, ale nie ograniczając się do: jakiejkolwiek choroby płuc (np. zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, choroba restrykcyjna płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica płuc, polekowe zapalenie płuc i wysięk opłucnowy), jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej, tkanki łącznej lub zapalnej, która może obejmować płuca (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena i sarkoidoza), wcześniejszej pneumonektomii, która może zakłócać wykrywanie i postępowanie w przypadku podejrzenia polekowego uszkodzenia płuc, lub wywiadu z popromiennym zapaleniem płuc w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
4. Choroby ośrodkowego układu nerwowego w ciągu 12 miesięcy przed rekrutacją, takie jak napady padaczkowe, krwotok mózgowy, paraliż, afazja, zawał mózgu (z wyjątkiem starego zawału mózgu), ciężki uraz mózgu, demencja, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, choroba psychiczna lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna obejmująca ośrodkowy układ nerwowy;
5. Aktywny zespół paranowotworowy;
6. Wywiad z zapaleniem przysadki lub dysfunkcją przysadki;
7. Obecność niekontrolowanych wysięków trzeciej przestrzeni (np. masywny wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy) wymagających powtarzanego drenażu i uznanych przez badacza za nieodpowiednie do rekrutacji;
8. Wcześniejszy przeszczep allogenicznych komórek macierzystych lub narządów stałych;
9. Wcześniejsza ekspozycja na którąkolwiek z następujących: (1) terapia skojarzona lub sekwencyjna ukierunkowana na DLL3, CD3 lub CD28; (2) leczenie koniugatami przeciwciał z lekiem (ADC); (3) duża operacja, chemioterapia, terapia biologiczna, terapia endokrynna lub terapia celowana makrocząsteczkowa w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką. Tradycyjna medycyna chińska i małocząsteczkowa terapia celowana o wskazaniach przeciwnowotworowych ≤ 2 tygodnie od pierwszej dawki produktu badawczego;
10. Znany wywiad z ciężkimi reakcjami alergicznymi, reakcjami anafilaktoidalnymi lub innymi reakcjami nadwrażliwości na przeciwciała humanizowane lub białka fuzyjne, ciężkimi reakcjami alergicznymi na preparaty białkowe/monoklonalne przeciwciała makrocząsteczkowe lub alergią na składniki preparatów produktu badawczego;
11. Aktywne choroby zakaźne ogólnoustrojowe wymagające antybiotyków dożylnych w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką produktu badawczego;
12. Jakiekolwiek słabo kontrolowane objawy kliniczne lub choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym, ale nie ograniczając się do: (1) niewydolność serca w klasie NYHA II lub większej lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%; (2) niestabilna dławica piersiowa; (3) zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu w ciągu 6 miesięcy (z wyjątkiem zawału lakunarnego, łagodnego niedokrwienia mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego); (4) słabo kontrolowane zaburzenia rytmu serca (w tym odstępy QTc ≥ 450 ms dla mężczyzn i ≥ 470 ms dla kobiet) (odstępy QTc obliczane według wzoru Fridericii); (5) słabo kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg po aktywnym leczeniu);
13. Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowiaka opon mózgowych znane lub zdiagnozowane podczas badań przesiewowych. Jednak następujący uczestnicy mogą zostać włączeni: 1) Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu (tj. bez postępujących objawów ośrodkowego układu nerwowego spowodowanych przerzutami do mózgu, bez konieczności stosowania kortykosteroidów i wielkość zmiany ≤ 1,5 cm) mogą zostać włączeni, ale wymagane jest regularne obrazowanie mózgu jako miejsca choroby. 2) Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez co najmniej 2 miesiące (potwierdzone 2 ocenami obrazowymi w odstępie co najmniej 4 tygodni po leczeniu przerzutów do mózgu), bez dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i odstawieniem steroidów co najmniej 3 dni przed podaniem (stabilne przerzuty do mózgu powinny być potwierdzone przed pierwszą dawką produktu badawczego).
14. Pacjenci ze znanymi aktywnymi lub podejrzewanymi chorobami autoimmunologicznymi. Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy otrzymujący terapię zastępczą hormonami tarczycy oraz pacjenci z cukrzycą typu 1 kontrolowaną insulinoterapią są uprawnieni do włączenia;
15. Pacjenci, którzy otrzymali ogólnoustrojowe kortykosteroidy (prednizon > 10 mg/dzień lub równoważna dawka podobnego leku) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką; Wyjątek: pacjenci leczeni kortykosteroidami miejscowymi, okulistycznymi, dostawowymi, donosowymi i wziewnymi; ci z krótkotrwałym stosowaniem kortykosteroidów w celach profilaktycznych, jeśli stosowany jest środek kontrastowy;
16. Pacjenci z aktywną gruźlicą;
17. Pacjenci z wywiadem niedoboru odporności, w tym dodatni wynik w kierunku wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) lub innych nabytych lub wrodzonych niedoborów odporności, lub wywiadem z przeszczepem narządu;

18. Pacjenci z aktywnym zakażeniem HBV lub HCV lub współzakażeniem HBV/HCV; Uwaga: Pacjenci, którzy są HBsAg (+) i/lub HBcAb (+) muszą przejść test HBV-DNA i mieć wynik < 500 IU/mL, < 2500 kopii/mL lub < ULN, aby zostać włączeni. Włączeni uczestnicy z wykrywalnym HBV-DNA muszą wyrazić zgodę na otrzymanie terapii przeciwwirusowej nukleozydami/nukleotydami.

    Jeśli przeciwciała HCV (+), należy przetestować HCV-RNA, a wynik musi być < ULN, aby uczestnik był uprawniony.

    Uczestnicy ze współzakażeniem HBV/HCV zostaną wykluczeni (dodatni wynik HBsAg lub HBcAb i dodatni wynik przeciwciał HCV).

19. Otrzymanie żywych szczepionek w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką;
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
21. Uczestnicy, którzy nie są odpowiedni do udziału w tym badaniu klinicznym z powodu jakichkolwiek nieprawidłowości klinicznych lub laboratoryjnych lub innych przyczyn ocenianych przez badacza.