Een fase I klinische studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van HLX3901 te evalueren bij patiënten met gevorderd SCLC of NEC

Inclusiecriteria:

1. Volledig begrip hebben van de studie-inhoud, het proces en mogelijke bijwerkingen voorafgaand aan de studie, en het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen; vrijwillig deelnemen aan de studie; in staat zijn om de studie volgens de protocolvereisten te voltooien;
2. Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar op het moment van ondertekening van het ICF, mannelijk of vrouwelijk;
3. Histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd kleincellig longcarcinoom of neuro-endocriene carcinoma; patiënten met gevorderd kleincellig longcarcinoom moeten intolerantie, recidief of ziekteprogressie hebben ervaren na eerdere behandeling met een platina-gebaseerde therapie gecombineerd met immuuncheckpointremmers, terwijl patiënten met neuro-endocriene carcinoma intolerantie, recidief of ziekteprogressie moeten hebben ervaren na eerdere platina-gebaseerde therapie; toegestane histologische subtypes omvatten gecombineerd kleincellig longcarcinoom en gemengde neuro-endocriene-niet-neuro-endocriene neoplasmen.
4. Minstens één meetbare laesie volgens RECIST 1.1 binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening;
5. Een ECOG prestatiestatus score van 0-1 binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening;
6. Verwachte overleving > 3 maanden;
7. De volgende voorwaarden moeten worden voldaan met betrekking tot het tijdstip van de eerste toediening van het onderzoeksproduct: minstens 28 dagen sinds de vorige grote chirurgie, medische apparaatbehandeling, lokale radiotherapie (behalve palliatieve radiotherapie voor botlaesies), cytotoxische chemotherapie, immunotherapie of biologische producttherapie; minstens 14 dagen sinds de vorige kleine molecuul gerichte medicijntherapie en eerdere hormoontherapie; minstens 7 dagen sinds de vorige toediening van traditionele Chinese geneeskunde voor antitumorindicaties of kleine chirurgie; herstel van door behandeling veroorzaakte bijwerkingen tot Graad ≤ 1 (CTCAE v6.0, behalve alopecia);
8. Deelnemers die akkoord gaan om gearchiveerde tumorweefselmonsters te verstrekken die voldoen aan de testvereisten (van de meest recente chirurgie of biopsie, bij voorkeur binnen 2 jaar) of akkoord gaan om een biopsie te ondergaan om tumorweefsel te verzamelen voor DLL3-expressietesten; Opmerking: Formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) tumormonsters (paraffineblokken of ongekleurde coupes, die moeten voldoen aan de kwaliteitscontrolecriteria voor testen) verzameld van niet-bestralingsplaatsen tijdens de meest recente chirurgie of biopsie op of na de diagnose van een kwaadaardige tumor en pathologische rapporten van dergelijke monsters moeten ook worden verstrekt.
9. Voldoende orgaanfunctie zoals bevestigd door laboratoriumtests binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksproduct, zonder therapieën zoals bloedtransfusie, albumine-infusie, niervervangende therapie, granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), trombopoëtine of erytropoëtine toegediend binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening:
10. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers met kinderwens moeten akkoord gaan met het gebruik van minstens één zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens de studie en binnen minstens 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct; vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving.

Exclusiecriteria:

1. Geschiedenis van andere kwaadaardige tumoren binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening, behalve genezen carcinoma in situ van de baarmoederhals of cutaan basaalcelcarcinoom;
2. Aanwezigheid van Graad ≥ 2 immuun-gerelateerde pneumonitis of immuun-gerelateerde myocarditis, of ernstige, levensbedreigende immuun-gemedieerde bijwerkingen of infusie-gerelateerde reacties, inclusief die welke leiden tot permanente stopzetting, bij het ontvangen van eerdere antitumor-immunotherapie;
3. Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante longaandoening als gevolg van gelijktijdige longziekte, inclusief maar niet beperkt tot: elke onderliggende longziekte (bijv. longembolie binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste toediening, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte, restrictieve longziekte, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, medicijn-gerelateerde pneumonitis en pleura-effusie), elke auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsziekte die de longen kan aantasten (d.w.z. reumatoïde artritis, syndroom van Sjögren en sarcoïdose), eerdere pneumonectomie die de detectie en behandeling van vermoedelijke medicijn-gerelateerde longtoxiciteit kan verstoren, of geschiedenis van bestralingspneumonitis binnen de afgelopen 6 maanden;
4. Met centrale zenuwstelselaandoeningen binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving, zoals epilepsie, hersenbloeding, verlamming, afasie, herseninfarct (behalve oud herseninfarct), ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellumaandoening, psychische aandoening of elke auto-immuunziekte die het centrale zenuwstelsel betreft;
5. Actief paraneoplastisch syndroom;
6. Geschiedenis van hypofysitis of hypofysefunctiestoornis;
7. Aanwezigheid van ongecontroleerde derde-ruimte-effusies (bijv. massale pleura-effusie, ascites of pericardiale effusie) die herhaalde drainage vereisen en door de onderzoeker als ongeschikt voor inschrijving worden beschouwd;
8. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie;
9. Eerdere blootstelling aan een van de volgende: (1) combinatie- of sequentiële therapie gericht op DLL3, CD3 of CD28; (2) behandeling met antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's); (3) grote chirurgie, chemotherapie, biologische therapie, endocriene therapie of macromoleculaire gerichte therapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening. Traditionele Chinese geneeskunde en kleine molecuul gerichte therapie met antitumorindicaties ≤ 2 weken vanaf de eerste toediening van het onderzoeksproduct;
10. Bekende geschiedenis van ernstige allergische reacties, anafylactoïde reacties of andere overgevoeligheidsreacties op gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten, ernstige allergische reacties op macromoleculaire eiwitpreparaten/monoklonale antilichamen, of allergie voor componenten van de onderzoeksproductpreparaten;
11. Actieve systemische infectieziekten die intraveneuze antibiotica vereisen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksproduct;
12. Elke slecht gecontroleerde cardiovasculaire en cerebrovasculaire klinische symptomen of ziekten, inclusief maar niet beperkt tot: (1) NYHA Klasse II of groter hartfalen of linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50%; (2) instabiele angina pectoris; (3) myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 6 maanden (behalve lacunair infarct, lichte cerebrale ischemie of voorbijgaande ischemische aanval); (4) slecht gecontroleerde aritmie (inclusief QTc-intervallen ≥ 450 ms voor mannen en ≥ 470 ms voor vrouwen) (QTc-intervallen worden berekend met de Fridericia-formule); (5) slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg na actieve behandeling);
13. Actieve centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen en/of carcinomateuze meningitis bekend of gediagnosticeerd bij screening. Echter, de volgende deelnemers mogen worden ingeschreven: 1) Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen (d.w.z. geen progressieve centrale zenuwstelselsymptomen veroorzaakt door hersenmetastasen, geen vereiste voor corticosteroïden, en laesiegrootte ≤ 1,5 cm) kunnen worden geïncludeerd, maar moeten regelmatige hersenbeeldvorming ontvangen als ziekteplaats. 2) Deelnemers met behandelde hersenmetastasen die minstens 2 maanden stabiel zijn geweest (bevestigd door 2 beeldvormingsbeoordelingen minstens 4 weken uit elkaar na behandeling van hersenmetastasen), zonder bewijs van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen en gestopt met steroïden minstens 3 dagen voorafgaand aan toediening (stabiele hersenmetastasen hier moeten worden bevestigd voor de eerste toediening van het onderzoeksproduct).
14. Patiënten met bekende actieve of vermoedelijke auto-immuunziekten. Patiënten met auto-immuun-gerelateerde hypothyreoïdie die schildklierhormoonvervangingstherapie ontvangen en patiënten met type 1 diabetes mellitus gecontroleerd met insulinebehandeling komen in aanmerking voor inschrijving;
15. Patiënten die systemische corticosteroïden (prednison > 10 mg/dag of equivalente dosis van een vergelijkbaar medicijn) of andere immunosuppressiva hebben ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening; Uitgezonderd: patiënten behandeld met topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en geïnhaleerde corticosteroïden; patiënten met kortdurend gebruik van corticosteroïden voor profylaxe als een contrastmiddel wordt gebruikt;
16. Patiënten met actieve tuberculose;
17. Patiënten met een geschiedenis van immunodeficiëntie, inclusief humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief of andere verworven of aangeboren immunodeficiënties, of een geschiedenis van orgaantransplantatie;
18. Patiënten met actieve HBV- of HCV-infectie of HBV/HCV-co-infectie; Opmerking: Patiënten die HBsAg (+) en/of HBcAb (+) zijn, moeten een HBV-DNA-test ondergaan en een resultaat hebben van < 500 IU/mL, < 2500 kopieën/mL of < BGN om te worden ingeschreven. Ingeschreven deelnemers met detecteerbaar HBV-DNA moeten akkoord gaan met het ontvangen van antivirale nucleoside/nucleotide therapie. Als HCV-antilichaam (+), moet HCV-RNA worden getest, en het resultaat moet < BGN zijn voor de deelnemer om in aanmerking te komen. Deelnemers met HBV/HCV-co-infectie worden uitgesloten (positief voor HBsAg of HBcAb en positief voor HCV-antilichaam).
19. Levende vaccins hebben ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening;
20. Zwangere of zogende vrouwen;
21. Deelnemers die niet geschikt zijn voor deelname aan deze klinische studie vanwege klinische of laboratoriumafwijkingen of andere redenen zoals beoordeeld door de onderzoeker.