YTS109 u pediatrických pacientů s relabujícími/refrakterními autoimunitními onemocněními

Kritéria pro zařazení:

-

1. Věk 5 až <18 let při screeningu; pohlaví není omezeno.
2. Pozitivita CD19: Přítomnost CD19-pozitivních B buněk v periferní krvi, potvrzeno průtokovou cytometrií.
3. Dostatečná funkce hlavních orgánů, splňující všechna následující kritéria:

1) Funkce kostní dřeně:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/l (bez použití faktorů stimulujících kolonie do 2 týdnů před testem; neutropenie způsobená základním onemocněním může být povolena);

2. Hemoglobin ≥ 60 g/l. 2) Jaterní funkce: ALT ≤ 3 × ULN (výjimky povoleny pro zvýšení způsobená základním onemocněním); AST ≤ 3 × ULN (výjimky povoleny pro zvýšení způsobená základním onemocněním); Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (výjimky povoleny pro zvýšení způsobená základním onemocněním).

   3) Renální funkce: Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m², vypočteno pomocí Schwartzova vzorce (výjimky povoleny pro sníženou renální funkci způsobenou základním onemocněním).

   4) Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN a protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN.

   5) Srdeční stav: Hemodynamicky stabilní. 4. Ženy v reprodukčním věku nesmí být během screeningu a po celou dobu studie těhotné a nesmí kojit.

   5. Účastník a zákonný zástupce jsou ochotni se zúčastnit, poskytnout písemný informovaný souhlas a mohou dodržovat studijní postupy a následné sledování.

   Specifická kritéria pro zařazení:

   Rekurentní refrakterní systémový lupus erythematodes

   1. Splňuje klasifikační kritéria EULAR/ACR 2019 pro systémový lupus erythematodes (SLE).

   2. Aktivní onemocnění, definováno jako: SELENA-SLEDAI ≥ 6 a alespoň jeden orgánový skór BILAG-2004 A (těžká aktivita) nebo dva orgánové skóry B (střední aktivita), nebo jejich kombinace; nebo SELENA-SLEDAI ≥ 8.

   3. Relaps/refrakternost nebo intolerance k konvenční léčbě, definováno jako jedno z následujícího: Nedostatečná odpověď po >3 měsících konvenční léčby; nebo intolerance k nežádoucím účinkům souvisejícím s léčbou; nebo Vzplanutí/recidiva onemocnění po dosažení remise na základě kritérií LLDAS. Konvenční léčba je definována jako léčba glukokortikoidy a cyklofosfamidem a jedním nebo více z následujících imunomodulačních látek: antimalariky, azathioprinem, mykofenolát mofetilem, metotrexátem, leflunomidem, takrolimem, cyklosporinem nebo jakýmkoli biologickým přípravkem, včetně rituximabu, belimumabu a telitaciceptu.

   4. Pokud je přítomno postižení ledvin, musí být provedena biopsie ledviny do 12 měsíců před léčbou, prokazující aktivní léze nebo převážně aktivní léze na patologii.

   Relabující refrakterní/progresivní difuzní systémová skleróza

   1. Splňuje klasifikační kritéria ACR 2013 pro systémovou sklerózu a je v souladu s difuzním kožním podtypem (dcSSc).
   2. Pozitivní na jakékoli antinukleární protilátky (ANA) nebo protilátky asociované se systémovou sklerózou.
   3. Důkaz difuzní kožní sklerózy a/nebo aktivního intersticiálního plicního onemocnění (ILD), definovaného jako opacity typu „mléčného skla“ na vysokorozlišovací výpočetní tomografii (HRCT).
   4. Nedostatečná odpověď na konvenční léčbu >3 měsíců nebo relaps/recidiva onemocnění po dosažení remise. Konvenční léčba je definována jako léčba glukokortikoidy a cyklofosfamidem a jedním nebo více z následujících imunomodulačních látek: antimalariky, azathioprinem, mykofenolát mofetilem, metotrexátem, leflunomidem, takrolimem, cyklosporinem, inhibitory JAK nebo jakýmkoli biologickým přípravkem, včetně rituximabu, tocilizumabu, inhibitorů TNF-α (etanercept, adalimumab, infliximab) a telitaciceptu.
   5. Progresivní onemocnění, definováno jako:

   1) Rychlá progrese kůže: zvýšení mRSS >25%; nebo 2) Progresivní plicní onemocnění: pokles FVC ≥10%, nebo pokles FVC ≥5% doprovázený poklesem DLCO ≥15%.

   Poznámka: Musí být splněno kritérium 4 nebo 5 (stačí jedno).

   Rekurentní refrakterní/progresivní zánětlivá myopatie:

   1. Splňuje klasifikační kritéria EULAR/ACR 2017 pro idiopatické zánětlivé myopatie (včetně dermatomyozitidy [DM], polymyozitidy [PM], antisyntetázového syndromu [ASS] a nekrotizující myopatie [NM]).

   2. Pozitivní na myositidě specifické a/nebo myositidě asociované autoprotilátky. 3. Důkaz aktivního onemocnění splňující jedno z následujících:

   1) Postižení svalů: CMAS < 30 a alespoň dva abnormální nálezy mezi následujícími základními měřeními: Celkové hodnocení lékaře (PhGA) ≥ 2, Celkové hodnocení pacienta/rodiče (PtGA) ≥ 2, skór aktivity mimosvalového onemocnění ≥ 2 a/nebo sérové svalové enzymy ≥ 1,5 × ULN; nebo 2) Intersticiální plicní onemocnění (ILD): CMAS ≥ 30, ale s aktivním ILD, definovaným jako opacity typu „mléčného skla“ na vysokorozlišovací výpočetní tomografii (HRCT).

   4. Nedostatečná odpověď na konvenční léčbu >3 měsíců, nebo intolerance k nežádoucím účinkům souvisejícím s léčbou, nebo relaps/recidiva po dosažení remise. Konvenční léčba je definována jako léčba glukokortikoidy a cyklofosfamidem a jedním nebo více z následujících imunomodulačních látek: antimalariky, intravenózním imunoglobulinem (IVIG), azathioprinem, mykofenolát mofetilem, metotrexátem, leflunomidem, takrolimem, cyklosporinem, inhibitory JAK nebo jakýmkoli biologickým přípravkem, včetně rituximabu, tocilizumabu, inhibitorů TNF-α (etanercept, adalimumab, infliximab) a telitaciceptu.

   5. Progresivní onemocnění, definováno jako zhoršující se myozitida nebo rychle progresivní intersticiální plicní onemocnění (RP-ILD).

   Poznámka: Musí být splněno kritérium 4 nebo 5 (stačí jedno). Rekurentní refrakterní Sjögrenův syndrom

   1. Splňuje klasifikační kritéria American-European Consensus Group (AECG) 2002 pro primární Sjögrenův syndrom nebo japonská klasifikační kritéria z roku 2018.
   2. Aktivní onemocnění, definováno jako ESSDAI ≥ 6.
   3. Pozitivní na protilátky anti-SSA/Ro.
   4. Nedostatečná odpověď na konvenční léčbu >3 měsíců nebo relaps/recidiva po dosažení remise. Konvenční léčba je definována jako léčba glukokortikoidy a cyklofosfamidem a jedním nebo více z následujících imunomodulačních látek: antimalariky, azathioprinem, mykofenolát mofetilem, metotrexátem, leflunomidem, takrolimem, cyklosporinem nebo jakýmkoli biologickým přípravkem, včetně rituximabu, belimumabu a telitaciceptu.

   Rekurentní/refrakterní vaskulitida asociovaná s ANCA:

   1. Splňuje klasifikační kritéria ACR/EULAR 2022 pro vaskulitidu asociovanou s ANCA, včetně mikroskopické polyangiitidy (MPA), granulomatózy s polyangiitidou (GPA) a eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou (EGPA).
   2. Pozitivní na ANCA, definováno jako pozitivita MPO-ANCA a/nebo PR3-ANCA.
   3. Aktivní vaskulitida, definována jako Pediatrický skór aktivity vaskulitidy (PVAS) ≥ 15 (maximální skór 65).

   4. Nedostatečná odpověď na konvenční léčbu >3 měsíců nebo relaps/recidiva po dosažení remise. Konvenční léčba je definována jako léčba glukokortikoidy a cyklofosfamidem a jedním nebo více z následujících imunomodulačních látek: azathioprinem, mykofenolát mofetilem, metotrexátem, leflunomidem, takrolimem, cyklosporinem nebo jakýmkoli biologickým přípravkem, včetně rituximabu, belimumabu a telitaciceptu.

      Rekurentní refrakterní/katastrofický antifosfolipidový syndrom:

   1. Splňuje revidovaná Sydneyská klasifikační kritéria z roku 2006 pro primární antifosfolipidový syndrom (APS).

   2. Pozitivní na antifosfolipidové protilátky (aPL) ve středních až vysokých titrech, definováno jako lupus antikoagulans (LA), anti-β2-glykoprotein I (anti-β2GPI) IgG/IgM a/nebo antikardiolipin (aCL) IgG/IgM, s ≥2 pozitivními testy v odstupu alespoň 12 týdnů.

   3. Relabující/refrakterní APS, definováno jako recidivující trombóza navzdory standardní léčbě, včetně:

   1. Antikoagulace warfarinem nebo jiným antagonistou vitaminu K (VKA) s INR udržovaným v cílovém terapeutickém rozmezí, nebo terapeutickými dávkami nízkomolekulárního heparinu (LMWH), a
   2. Předchozí léčba glukokortikoidy a cyklofosfamidem s následnou recidivující trombózou.

   4. Katastrofický antifosfolipidový syndrom (CAPS), definovaný splněním všech čtyř kritérií:1) Postižení tří nebo více orgánů, systémů a/nebo tkání; 2) Rozvoj projevů do jednoho týdne; 3)Histopatologické potvrzení trombózy/okluze malých cév alespoň v jednom orgánu nebo tkáni; 4) Pozitivita aPL.

   Poznámka: Musí být splněno kritérium 3 nebo 4 (stačí jedno).

   Kritéria pro vyloučení:

   1. Anamnéza těžké alergické reakce na léky nebo známá alergická predispozice.
   2. Přítomnost nebo podezření na nekontrolovanou infekci vyžadující léčbu, včetně plísňových, bakteriálních, virových nebo jiných infekcí.
   3. Poruchy centrálního nervového systému (CNS), s výjimkou předchozích křečí, psychózy, organického mozkového syndromu, cévní mozkové příhody, encefalitidy nebo vaskulitidy CNS způsobené základním onemocněním, podle posouzení vyšetřovatele.
   4. Srdeční dysfunkce považovaná za neschopnou tolerovat studijní léčbu (tj. nedostatečná srdeční funkce podle uvážení vyšetřovatele).
   5. Známý vrozený nedostatek imunoglobulinů.
   6. Přítomnost těžkých vrozených strukturálních malformací nebo syndromálních vrozených vad (např. těžké kardiovaskulární malformace, těžké malformace CNS), nebo potvrzená diagnóza těžké dědičné metabolické poruchy, která podle posouzení vyšetřovatele může významně zvýšit riziko související se studií nebo narušit dodržování a interpretaci výsledků.
   7. Anamnéza malignity v posledních 5 letech.
   8. Terminální selhání ledvin.
   9. Důkaz určitých chronických/aktivních infekcí, včetně: HBsAg-pozitivní, nebo HBcAb-pozitivní s DNA HBV v periferní krvi nad horní hranicí detekce; Anti-HCV protilátky pozitivní s detekovatelnou HCV RNA; HIV protilátky pozitivní; Pozitivní test na syfilis.
   10. Psychické onemocnění nebo těžké kognitivní poškození.
   11. Účast v jiné klinické studii do 3 měsíců před zařazením.
   12. Použití imunosupresivních látek s terapeutickými účinky na základní onemocnění do pěti poločasů před zařazením, nebo použití biologických látek do 4 týdnů před zařazením.
   13. Těhotenství nebo plánování těhotenství (ženy).
   14. Jakýkoli jiný stav, který podle názoru vyšetřovatele činí účastníka nevhodným pro zařazení do této studie.