YTS109 w pediatrycznych nawracających/opornych chorobach autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

-

1. Wiek od 5 do <18 lat w momencie badań przesiewowych; płeć nie jest ograniczona.
2. Pozytywność CD19: Obecność komórek B dodatnich pod względem CD19 we krwi obwodowej, potwierdzona metodą cytometrii przepływowej.
3. Prawidłowa czynność głównych narządów, spełniająca wszystkie poniższe kryteria:

1) Czynność szpiku kostnego:

1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (brak stosowania czynnika stymulującego kolonie w ciągu 2 tygodni przed badaniem; neutropenia związana z chorobą podstawową może być dopuszczona);

2. Hemoglobina ≥ 60 g/L.

   2) Czynność wątroby: ALT ≤ 3 × ULN (dopuszcza się wyjątki dla podwyższeń związanych z chorobą podstawową); AST ≤ 3 × ULN (dopuszcza się wyjątki dla podwyższeń związanych z chorobą podstawową); Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (dopuszcza się wyjątki dla podwyższeń związanych z chorobą podstawową).

   3) Czynność nerek: Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m², obliczony przy użyciu wzoru Schwartza (dopuszcza się wyjątki dla obniżonej czynności nerek związanej z chorobą podstawową).

   4) Krzepnięcie: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN i czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN.

   5) Stan serca: Stabilność hemodynamiczna.

4. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią podczas badań przesiewowych i przez cały okres badania.

5. Uczestnik i opiekun prawny wyrażają chęć udziału, dostarczają pisemną świadomą zgodę oraz są w stanie przestrzegać procedur badania i obserwacji.

Specyficzne kryteria włączenia:

Nawracający oporny toczeń rumieniowaty układowy

1. Spełnia kryteria klasyfikacyjne EULAR/ACR z 2019 r. dla tocznia rumieniowatego układowego (SLE).

2. Aktywna choroba, zdefiniowana jako: SELENA-SLEDAI ≥ 6 i co najmniej jeden wynik domeny narządowej BILAG-2004 na poziomie A (ciężka aktywność) lub dwie domeny z wynikiem B (umiarkowana aktywność), lub ich kombinacja; lub SELENA-SLEDAI ≥ 8.

3. Nawrót/oporność lub nietolerancja konwencjonalnej terapii, zdefiniowana jako jedno z poniższych: Nieodpowiednia odpowiedź po >3 miesiącach konwencjonalnej terapii; lub nietolerancja działań niepożądanych związanych z leczeniem; lub zaostrzenie/nawrót choroby po osiągnięciu remisji według kryteriów LLDAS.

Terapia konwencjonalna jest zdefiniowana jako leczenie glikokortykosteroidami i cyklofosfamidem oraz jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: lekami przeciwmalarycznymi, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, metotreksatem, leflunomidem, takrolimusem, cyklosporyną lub jakimkolwiek lekiem biologicznym, w tym rytuksymabem, belimumabem i telitaciceptem.

4. W przypadku zajęcia nerek, biopsja nerki musiała zostać wykonana w ciągu 12 miesięcy przed leczeniem, wykazując zmiany aktywne lub przeważająco aktywne w badaniu patologicznym.

Nawracający oporny/postępujący rozlany twardzina układowa

1. Spełnia kryteria klasyfikacyjne ACR z 2013 r. dla twardziny układowej i jest zgodny z podtypem skórnym rozlanym (dcSSc).
2. Dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) lub przeciwciał związanych z twardziną układową.
3. Dowody na rozlane stwardnienie skóry i/lub aktywną śródmiąższową chorobę płuc (ILD), zdefiniowaną jako zmiany typu mlecznego szkła w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT).
4. Nieodpowiednia odpowiedź na terapię konwencjonalną przez >3 miesiące lub nawrót/ponowne wystąpienie choroby po osiągnięciu remisji.

Terapia konwencjonalna jest zdefiniowana jako leczenie glikokortykosteroidami i cyklofosfamidem oraz jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: lekami przeciwmalarycznymi, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, metotreksatem, leflunomidem, takrolimusem, cyklosporyną, inhibitorami JAK lub jakimkolwiek lekiem biologicznym, w tym rytuksymabem, tocilizumabem, inhibitorami TNF-α (etanercept, adalimumab, infliksymab) i telitaciceptem.

1) Szybka progresja skóry: wzrost mRSS >25%; lub 2) Postępująca choroba płuc: spadek FVC ≥10% lub spadek FVC ≥5% wraz ze spadkiem DLCO ≥15%.

Uwaga: Kryterium 4 lub 5 musi być spełnione (wystarczy jedno).

Nawracająca oporna/postępująca miopatia zapalna:

1. Spełnia kryteria klasyfikacyjne EULAR/ACR z 2017 r. dla idiopatycznych zapalnych miopatii (w tym zapalenia skórno-mięśniowego [DM], zapalenia wielomięśniowego [PM], zespołu anty-syntetazowego [ASS] i miopatii nekrotycznej [NM]).

2. Dodatni wynik na obecność przeciwciał swoistych dla zapalenia mięśni i/lub związanych z zapaleniem mięśni.

3. Dowody na aktywną chorobę spełniające jedno z poniższych:

1) Zajęcie mięśni: CMAS < 30 i co najmniej dwa nieprawidłowe wyniki spośród następujących podstawowych pomiarów: Ocena globalna lekarza (PhGA) ≥ 2, Ocena globalna pacjenta/rodzica (PtGA) ≥ 2, wynik aktywności choroby pozamięśniowej ≥ 2 i/lub enzymy mięśniowe w surowicy ≥ 1,5 × ULN; lub 2) Śródmiąższowa choroba płuc (ILD): CMAS ≥ 30, ale z aktywną ILD, zdefiniowaną jako zmiany typu mlecznego szkła w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT).

4. Nieodpowiednia odpowiedź na terapię konwencjonalną przez >3 miesiące, lub nietolerancja działań niepożądanych związanych z leczeniem, lub nawrót/ponowne wystąpienie po osiągnięciu remisji.

Terapia konwencjonalna jest zdefiniowana jako leczenie glikokortykosteroidami i cyklofosfamidem oraz jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: lekami przeciwmalarycznymi, dożylną immunoglobuliną (IVIG), azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, metotreksatem, leflunomidem, takrolimusem, cyklosporyną, inhibitorami JAK lub jakimkolwiek lekiem biologicznym, w tym rytuksymabem, tocilizumabem, inhibitorami TNF-α (etanercept, adalimumab, infliksymab) i telitaciceptem.

5. Choroba postępująca, zdefiniowana jako pogorszenie zapalenia mięśni lub szybko postępująca śródmiąższowa choroba płuc (RP-ILD).

Uwaga: Kryterium 4 lub 5 musi być spełnione (wystarczy jedno).

Nawracający oporny zespół Sjögrena

1. Spełnia kryteria klasyfikacyjne Grupy Konsensusu Amerykańsko-Europejskiego (AECG) z 2002 r. dla pierwotnego zespołu Sjögrena lub japońskie kryteria klasyfikacyjne z 2018 r.
2. Aktywna choroba, zdefiniowana jako ESSDAI ≥ 6.
3. Dodatni wynik na obecność przeciwciał anty-SSA/Ro.
4. Nieodpowiednia odpowiedź na terapię konwencjonalną przez >3 miesiące lub nawrót/ponowne wystąpienie po osiągnięciu remisji.

Terapia konwencjonalna jest zdefiniowana jako leczenie glikokortykosteroidami i cyklofosfamidem oraz jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: lekami przeciwmalarycznymi, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, metotreksatem, leflunomidem, takrolimusem, cyklosporyną lub jakimkolwiek lekiem biologicznym, w tym rytuksymabem, belimumabem i telitaciceptem.

Nawracająca/oporna zapalenie naczyń związane z ANCA:

1. Spełnia kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR z 2022 r. dla zapalenia naczyń związanych z ANCA, w tym mikroskopowego zapalenia naczyń (MPA), ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (GPA) i eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (EGPA).
2. Dodatni wynik na obecność ANCA, zdefiniowany jako pozytywność MPO-ANCA i/lub PR3-ANCA.
3. Aktywne zapalenie naczyń, zdefiniowane jako wynik aktywności zapalenia naczyń u dzieci (PVAS) ≥ 15 (maksymalny wynik 65).
4. Nieodpowiednia odpowiedź na terapię konwencjonalną przez >3 miesiące lub nawrót/ponowne wystąpienie po osiągnięciu remisji.

Terapia konwencjonalna jest zdefiniowana jako leczenie glikokortykosteroidami i cyklofosfamidem oraz jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, metotreksatem, leflunomidem, takrolimusem, cyklosporyną lub jakimkolwiek lekiem biologicznym, w tym rytuksymabem, belimumabem i telitaciceptem.

Nawracający oporny/katastrofalny zespół antyfosfolipidowy:

1. Spełnia zrewidowane kryteria klasyfikacyjne z Sydney z 2006 r. dla pierwotnego zespołu antyfosfolipidowego (APS).

2. Dodatni wynik na obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL) w średnich do wysokich mianach, zdefiniowany jako antykoagulant toczniowy (LA), przeciwciała przeciwko β2-glikoproteinie I (anty-β2GPI) IgG/IgM i/lub przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) IgG/IgM, z ≥2 dodatnimi testami w odstępie co najmniej 12 tygodni.

3. Nawracający/oporny APS, zdefiniowany jako nawracająca zakrzepica pomimo standardowej terapii, w tym:

1. Antykoagulacja warfaryną lub innym antagonistą witaminy K (VKA) z INR utrzymywanym w docelowym zakresie terapeutycznym, lub heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) w dawce terapeutycznej, oraz
2. Wcześniejsze leczenie glikokortykosteroidami i cyklofosfamidem, z późniejszą nawracającą zakrzepicą.

4. Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy (CAPS), zdefiniowany przez spełnienie wszystkich czterech kryteriów: 1) Zajęcie trzech lub więcej narządów, układów i/lub tkanek; 2) Rozwój objawów w ciągu jednego tygodnia; 3) Histopatologiczne potwierdzenie zakrzepicy/zamknięcia małych naczyń w co najmniej jednym narządzie lub tkance; 4) Dodatni wynik aPL.

Uwaga: Kryterium 3 lub 4 musi być spełnione (wystarczy jedno).

Kryteria wyłączenia:

1. Występowanie w wywiadzie ciężkiej alergii na leki lub znana skłonność alergiczna.
2. Obecność lub podejrzenie niekontrolowanej infekcji wymagającej leczenia, w tym grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innych infekcji.
3. Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), z wyjątkiem wcześniejszych napadów, psychozy, zespołu organicznego mózgu, udaru mózgu, zapalenia mózgu lub zapalenia naczyń OUN związanych z chorobą podstawową, według oceny badacza.
4. Niewydolność serca uznana za uniemożliwiającą tolerancję leczenia badawczego (tj. niewystarczająca czynność serca według uznania badacza).
5. Znany wrodzony niedobór immunoglobulin.
6. Obecność ciężkich wrodzonych wad strukturalnych lub zespołowych wad wrodzonych (np. ciężkie wady sercowo-naczyniowe, ciężkie wady OUN), lub potwierdzone rozpoznanie ciężkiej dziedzicznej choroby metabolicznej, które, według oceny badacza, może znacząco zwiększyć ryzyko związane z badaniem lub zakłócać przestrzeganie i interpretację wyników.
7. Występowanie w wywiadzie nowotworu w ciągu ostatnich 5 lat.
8. Schyłkowa niewydolność nerek.
9. Dowody na określone infekcje przewlekłe/aktywne, w tym: HBsAg-dodatni, lub HBcAb-dodatni z DNA HBV we krwi obwodowej powyżej górnej granicy wykrywalności; Przeciwciała anty-HCV dodatnie z wykrywalnym RNA HCV; Przeciwciała HIV dodatnie; Dodatni test na kiłę.
10. Choroba psychiczna lub ciężkie upośledzenie funkcji poznawczych.
11. Udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją.
12. Stosowanie leków immunosupresyjnych o działaniu terapeutycznym na chorobę podstawową w ciągu pięciu okresów półtrwania przed rejestracją lub stosowanie leków biologicznych w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
13. Ciaża lub planowanie ciąży (kobiety).
14. Jakikolwiek inny stan, który, według opinii badacza, czyni uczestnika nieodpowiednim do włączenia do tego badania.