YTS109 em Doenças Autoimunes Pediátricas Recidivantes/Refratárias

Critérios de Inclusão:

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1. Idade entre 5 e <18 anos no momento do rastreio; sexo não restrito.
2. Positividade para CD19: Presença de células B positivas para CD19 no sangue periférico, confirmada por citometria de fluxo.
3. Função adequada dos principais órgãos, cumprindo todos os seguintes critérios:

1) Função da medula óssea:

1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,0 × 10^9/L (sem uso de fator estimulante de colónias nas 2 semanas anteriores ao teste; neutropenia atribuível à doença subjacente pode ser permitida);

2. Hemoglobina ≥ 60 g/L.

   2) Função hepática: ALT ≤ 3 × LSN (podem ser permitidas exceções para elevações atribuíveis à doença subjacente); AST ≤ 3 × LSN (podem ser permitidas exceções para elevações atribuíveis à doença subjacente); Bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × LSN (podem ser permitidas exceções para elevações atribuíveis à doença subjacente).

   3) Função renal: Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m², calculada usando a fórmula de Schwartz (podem ser permitidas exceções para função renal reduzida atribuível à doença subjacente).

   4) Coagulação: Razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN e tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN.

   5) Estado cardíaco: Hemodinamicamente estável.

   4. Mulheres em idade fértil não devem estar grávidas nem a amamentar durante o rastreio e ao longo de todo o período do estudo.

   5. O participante e o tutor legal estão dispostos a participar, fornecer consentimento informado por escrito e podem cumprir os procedimentos do estudo e o seguimento.

   Critérios específicos de inclusão:

   Lúpus eritematoso sistémico recorrente refratário

   1. Cumpre os critérios de classificação EULAR/ACR 2019 para lúpus eritematoso sistémico (LES).

   2. Doença ativa, definida como: SELENA-SLEDAI ≥ 6 e pelo menos uma pontuação de domínio de órgão BILAG-2004 de A (atividade grave) ou dois domínios pontuados com B (atividade moderada), ou uma combinação destes; ou SELENA-SLEDAI ≥ 8.

   3. Recidiva/refratário ou intolerante à terapia convencional, definido como um dos seguintes: Resposta inadequada após >3 meses de terapia convencional; ou intolerância a efeitos adversos relacionados com o tratamento; ou surto/recorrência da doença após alcançar remissão com base nos critérios LLDAS.

   A terapia convencional é definida como tratamento com glucocorticoides e ciclofosfamida, e um ou mais dos seguintes agentes imunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, ou qualquer agente biológico, incluindo rituximab, belimumab e telitacicept.

   4. Se houver envolvimento renal, deve ter sido realizada uma biópsia renal nos 12 meses anteriores ao tratamento, demonstrando lesões ativas ou predominantemente ativas na patologia.

   Esclerose sistémica difusa recorrente refratária/progressiva

   1. Cumpre os critérios de classificação ACR 2013 para esclerose sistémica e é consistente com o subtipo cutâneo difuso (dcSSc).
   2. Positivo para qualquer anticorpo antinuclear (ANA) ou autoanticorpo associado à esclerose sistémica.
   3. Evidência de esclerose cutânea difusa e/ou doença pulmonar intersticial (DPI) ativa, definida como opacidades em vidro despolido na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR).
   4. Resposta inadequada à terapia convencional por >3 meses ou recidiva/recorrência da doença após alcançar remissão.

   A terapia convencional é definida como tratamento com glucocorticoides e ciclofosfamida, e um ou mais dos seguintes agentes imunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, inibidores de JAK, ou qualquer agente biológico, incluindo rituximab, tocilizumab, inibidores de TNF-α (etanercepte, adalimumab, infliximab) e telitacicept.

   1. Doença progressiva, definida como:

   1) Progressão cutânea rápida: aumento mRSS >25%; ou 2) Doença pulmonar progressiva: declínio da CVF ≥10%, ou declínio da CVF ≥5% acompanhado de declínio da DLCO ≥15%.

   Nota: Deve ser cumprido o critério 4 ou 5 (qualquer um é suficiente).

   Miopatia inflamatória recorrente refratária/progressiva:

   1. Cumpre os critérios de classificação EULAR/ACR 2017 para miopatias inflamatórias idiopáticas (incluindo dermatomiosite [DM], polimiosite [PM], síndrome antisintetase [SAS] e miopatia necrosante [MN]).

   2. Positivo para autoanticorpos específicos de miosite e/ou associados à miosite.

   3. Evidência de doença ativa cumprindo um dos seguintes:

   1) Envolvimento muscular: CMAS < 30 e pelo menos dois achados anormais entre as seguintes medidas centrais: Avaliação Global do Médico (AGM) ≥ 2, Avaliação Global do Paciente/Pai (AGP) ≥ 2, pontuação de atividade da doença extra-muscular ≥ 2, e/ou enzimas musculares séricas ≥ 1,5 × LSN; ou 2) Doença pulmonar intersticial (DPI): CMAS ≥ 30 mas com DPI ativa, definida como opacidades em vidro despolido na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR).

   4. Resposta inadequada à terapia convencional por >3 meses, ou intolerância a efeitos adversos relacionados com o tratamento, ou recidiva/recorrência após alcançar remissão.

   A terapia convencional é definida como tratamento com glucocorticoides e ciclofosfamida, e um ou mais dos seguintes agentes imunomoduladores: antimaláricos, imunoglobulina intravenosa (IGIV), azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, inibidores de JAK, ou qualquer agente biológico, incluindo rituximab, tocilizumab, inibidores de TNF-α (etanercepte, adalimumab, infliximab) e telitacicept.

   5. Doença progressiva, definida como agravamento da miosite ou doença pulmonar intersticial rapidamente progressiva (DPIRP).

   Nota: Deve ser cumprido o critério 4 ou 5 (qualquer um é suficiente).

   Síndrome de Sjögren recorrente refratária

   1. Cumpre os critérios de classificação do Grupo de Consenso Americano-Europeu (AECG) 2002 para síndrome de Sjögren primária ou os critérios de classificação japoneses de 2018.
   2. Doença ativa, definida como ESSDAI ≥ 6.
   3. Positivo para anticorpos anti-SSA/Ro.
   4. Resposta inadequada à terapia convencional por >3 meses ou recidiva/recorrência após alcançar remissão.

   A terapia convencional é definida como tratamento com glucocorticoides e ciclofosfamida, e um ou mais dos seguintes agentes imunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, ou qualquer agente biológico, incluindo rituximab, belimumab e telitacicept.

   Vasculite associada a ANCA recorrente/refratária:

   1. Cumpre os critérios de classificação ACR/EULAR 2022 para vasculite associada a ANCA, incluindo poliangiite microscópica (PAM), granulomatose com poliangiite (GPA) e granulomatose eosinofílica com poliangiite (GEPA).
   2. Positivo para ANCA, definido como positividade para MPO-ANCA e/ou PR3-ANCA.
   3. Vasculite ativa, definida como Pontuação de Atividade de Vasculite Pediátrica (PAVP) ≥ 15 (pontuação máxima 65).

   4. Resposta inadequada à terapia convencional por >3 meses ou recidiva/recorrência após alcançar remissão.

      A terapia convencional é definida como tratamento com glucocorticoides e ciclofosfamida, e um ou mais dos seguintes agentes imunomoduladores: azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, ou qualquer agente biológico, incluindo rituximab, belimumab e telitacicept.

      Síndrome antifosfolipídico recorrente refratária/catastrófica:

   1. Cumpre os critérios de classificação de Sydney revistos 2006 para síndrome antifosfolipídico primário (SAF).

   2. Positivo para anticorpos antifosfolipídicos (AAF) em títulos médios a altos, definido como anticoagulante lúpico (AL), anti-β2-glicoproteína I (anti-β2GPI) IgG/IgM, e/ou anticardiolipina (ACL) IgG/IgM, com ≥2 testes positivos com pelo menos 12 semanas de intervalo.

   3. SAF recidivante/refratário, definido como trombose recorrente apesar da terapia padrão, incluindo:

   1. Anticoagulação com varfarina ou outro antagonista da vitamina K (AVK) com RNI mantido dentro do intervalo terapêutico alvo, ou heparina de baixo peso molecular (HBPM) em dose terapêutica, e
   2. Tratamento prévio com glucocorticoides e ciclofosfamida, com subsequente trombose recorrente.

   4. Síndrome antifosfolipídico catastrófico (SAFC), definido pelo cumprimento de todos os quatro critérios: 1) Envolvimento de três ou mais órgãos, sistemas e/ou tecidos; 2) Desenvolvimento de manifestações numa semana; 3) Confirmação histopatológica de trombose/oclusão de pequenos vasos em pelo menos um órgão ou tecido; 4) Positividade para AAF.

   Nota: Deve ser cumprido o critério 3 ou 4 (qualquer um é suficiente).

   Critérios de Exclusão:

   1. Histórico de alergia medicamentosa grave ou predisposição alérgica conhecida.
   2. Presença de, ou suspeita de, infeção não controlada que requeira tratamento, incluindo infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras.
   3. Perturbações do sistema nervoso central (SNC), exceto convulsões prévias, psicose, síndrome orgânica cerebral, acidente vascular cerebral, encefalite ou vasculite do SNC atribuíveis à doença subjacente, conforme determinado pelo investigador.
   4. Disfunção cardíaca considerada incapaz de tolerar o tratamento do estudo (ou seja, função cardíaca inadequada ao critério do investigador).
   5. Deficiência congénita de imunoglobulina conhecida.
   6. Presença de malformações estruturais congénitas graves ou defeitos congénitos sindrómicos (por exemplo, malformações cardiovasculares graves, malformações graves do SNC), ou diagnóstico confirmado de doença metabólica hereditária grave que, na opinião do investigador, possa aumentar significativamente o risco relacionado com o ensaio ou interferir com a adesão e interpretação dos resultados.
   7. Histórico de malignidade nos últimos 5 anos.
   8. Doença renal terminal.
   9. Evidência de certas infeções crónicas/ativas, incluindo: HBsAg-positivo, ou HBcAb-positivo com DNA do HBV no sangue periférico acima do limite superior de deteção; Anticorpo anti-VHC positivo com RNA do VHC detetável; Anticorpo anti-VIH positivo; Teste de sífilis positivo.
   10. Doença psiquiátrica ou défice cognitivo grave.
   11. Participação noutro ensaio clínico nos 3 meses anteriores à inscrição.
   12. Uso de agentes imunossupressores com efeitos terapêuticos na doença subjacente dentro de cinco meias-vidas antes da inscrição, ou uso de agentes biológicos nas 4 semanas anteriores à inscrição.
   13. Grávida ou a planear gravidez (mulheres).
   14. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne o participante inadequado para inscrição neste estudo.