YTS109 nelle Malattie Autoimmuni Pediatriche Ricorrenti/Refrattarie

Criteri di inclusione:

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1. Età da 5 a <18 anni allo screening; sesso non ristretto.
2. Positività per CD19: Presenza di cellule B positive per CD19 nel sangue periferico, confermata mediante citometria a flusso.
3. Funzione adeguata degli organi principali, che soddisfi tutti i seguenti criteri:

1) Funzione del midollo osseo:

1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (nessun uso di fattori stimolanti le colonie entro 2 settimane prima del test; può essere consentita la neutropenia attribuibile alla malattia sottostante);

2. Emoglobina ≥ 60 g/L.

   2) Funzione epatica: ALT ≤ 3 × LSN (sono ammesse eccezioni per valori elevati attribuibili alla malattia sottostante); AST ≤ 3 × LSN (sono ammesse eccezioni per valori elevati attribuibili alla malattia sottostante); Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN (sono ammesse eccezioni per valori elevati attribuibili alla malattia sottostante).

   3) Funzione renale: Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m², calcolato utilizzando la formula di Schwartz (sono ammesse eccezioni per una ridotta funzione renale attribuibile alla malattia sottostante).

   4) Coagulazione: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × LSN e tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN.

   5) Stato cardiaco: Emodinamicamente stabile.

   4. Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza e non devono allattare durante lo screening e per tutto il periodo dello studio.

   5. Il partecipante e il tutore legale sono disposti a partecipare, forniscono il consenso informato scritto e possono rispettare le procedure dello studio e il follow-up.

   Criteri specifici di inclusione:

   Lupus eritematoso sistemico recidivante refrattario

   1. Soddisfa i criteri di classificazione EULAR/ACR 2019 per il lupus eritematoso sistemico (LES).

   2. Malattia attiva, definita come: SELENA-SLEDAI ≥ 6 e almeno un punteggio di dominio d'organo BILAG-2004 di A (attività grave) o due domini con punteggio B (attività moderata), o una combinazione di questi; oppure SELENA-SLEDAI ≥ 8.

   3. Recidiva/refrattarietà o intolleranza alla terapia convenzionale, definita come una delle seguenti: Risposta inadeguata dopo >3 mesi di terapia convenzionale; o intolleranza agli effetti avversi correlati al trattamento; o Riaccensione/recidiva della malattia dopo aver raggiunto la remissione basata sui criteri LLDAS. La terapia convenzionale è definita come trattamento con glucocorticoidi e ciclofosfamide, e uno o più dei seguenti agenti immunomodulatori: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, o qualsiasi agente biologico, inclusi rituximab, belimumab e telitacicept.

   4. Se è presente coinvolgimento renale, deve essere stata eseguita una biopsia renale entro 12 mesi prima del trattamento, che dimostri lesioni attive o prevalentemente attive all'esame istopatologico.

   Sclerosi sistemica diffusa recidivante refrattaria/progressiva

   1. Soddisfa i criteri di classificazione ACR 2013 per la sclerosi sistemica ed è coerente con il sottotipo cutaneo diffuso (dcSSc).
   2. Positività per qualsiasi anticorpo antinucleare (ANA) o autoanticorpo associato alla sclerosi sistemica.
   3. Evidenza di sclerosi cutanea diffusa e/o malattia polmonare interstiziale (ILD) attiva, definita come opacità a vetro smerigliato alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT).
   4. Risposta inadeguata alla terapia convenzionale per >3 mesi o recidiva/ripresa della malattia dopo aver raggiunto la remissione. La terapia convenzionale è definita come trattamento con glucocorticoidi e ciclofosfamide, e uno o più dei seguenti agenti immunomodulatori: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, inibitori JAK, o qualsiasi agente biologico, inclusi rituximab, tocilizumab, inibitori del TNF-α (etanercept, adalimumab, infliximab) e telitacicept.
   5. Malattia progressiva, definita come:

   1) Progressione cutanea rapida: aumento mRSS >25%; oppure 2) Malattia polmonare progressiva: declino della CVF ≥10%, o declino della CVF ≥5% accompagnato da declino del DLCO ≥15%.

   Nota: Deve essere soddisfatto il criterio 4 o 5 (è sufficiente uno dei due).

   Miopatia infiammatoria recidivante refrattaria/progressiva:

   1. Soddisfa i criteri di classificazione EULAR/ACR 2017 per le miopatie infiammatorie idiopatiche (inclusa dermatomiosite [DM], polimiosite [PM], sindrome antisintetasi [ASS] e miopatia necrotizzante [NM]).

   2. Positività per autoanticorpi specifici della miosite e/o associati alla miosite.

   3. Evidenza di malattia attiva che soddisfi una delle seguenti condizioni:

   1) Coinvolgimento muscolare: CMAS < 30 e almeno due reperti anomali tra le seguenti misure principali: Valutazione globale del medico (PhGA) ≥ 2, Valutazione globale del paziente/genitore (PtGA) ≥ 2, punteggio di attività della malattia extra-muscolare ≥ 2, e/o enzimi muscolari sierici ≥ 1,5 × LSN; oppure 2) Malattia polmonare interstiziale (ILD): CMAS ≥ 30 ma con ILD attiva, definita come opacità a vetro smerigliato alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT).

   4. Risposta inadeguata alla terapia convenzionale per >3 mesi, o intolleranza agli effetti avversi correlati al trattamento, o recidiva/ripresa dopo aver raggiunto la remissione. La terapia convenzionale è definita come trattamento con glucocorticoidi e ciclofosfamide, e uno o più dei seguenti agenti immunomodulatori: antimalarici, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, inibitori JAK, o qualsiasi agente biologico, inclusi rituximab, tocilizumab, inibitori del TNF-α (etanercept, adalimumab, infliximab) e telitacicept.

   5. Malattia progressiva, definita come peggioramento della miosite o malattia polmonare interstiziale rapidamente progressiva (RP-ILD).

   Nota: Deve essere soddisfatto il criterio 4 o 5 (è sufficiente uno dei due).

   Sindrome di Sjögren recidivante refrattaria

   1. Soddisfa i criteri di classificazione del Gruppo di Consenso Americano-Europeo (AECG) 2002 per la sindrome di Sjögren primaria o i criteri di classificazione giapponesi 2018.
   2. Malattia attiva, definita come ESSDAI ≥ 6.
   3. Positività per anticorpi anti-SSA/Ro.
   4. Risposta inadeguata alla terapia convenzionale per >3 mesi o recidiva/ripresa dopo aver raggiunto la remissione. La terapia convenzionale è definita come trattamento con glucocorticoidi e ciclofosfamide, e uno o più dei seguenti agenti immunomodulatori: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, o qualsiasi agente biologico, inclusi rituximab, belimumab e telitacicept.

   Vasculite associata ad ANCA recidivante/refrattaria:

   1. Soddisfa i criteri di classificazione ACR/EULAR 2022 per la vasculite associata ad ANCA, inclusa poliangioite microscopica (MPA), granulomatosi con poliangioite (GPA) e granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA).
   2. Positività per ANCA, definita come positività per MPO-ANCA e/o PR3-ANCA.
   3. Vasculite attiva, definita come Punteggio di Attività della Vasculite Pediatrica (PVAS) ≥ 15 (punteggio massimo 65).

   4. Risposta inadeguata alla terapia convenzionale per >3 mesi o recidiva/ripresa dopo aver raggiunto la remissione. La terapia convenzionale è definita come trattamento con glucocorticoidi e ciclofosfamide, e uno o più dei seguenti agenti immunomodulatori: azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, o qualsiasi agente biologico, inclusi rituximab, belimumab e telitacicept.

      Sindrome da antifosfolipidi recidivante refrattaria/catastrofica:

   1. Soddisfa i criteri di classificazione di Sydney rivisti del 2006 per la sindrome da antifosfolipidi primaria (APS).

   2. Positività per anticorpi antifosfolipidi (aPL) a titoli medi o alti, definita come anticoagulante lupico (LA), anti-β2-glicoproteina I (anti-β2GPI) IgG/IgM, e/o anticardiolipina (aCL) IgG/IgM, con ≥2 test positivi a distanza di almeno 12 settimane.

   3. APS recidivante/refrattaria, definita come trombosi ricorrente nonostante la terapia standard, inclusa:

   1. Anticoagulazione con warfarin o un altro antagonista della vitamina K (VKA) con INR mantenuto nell'intervallo terapeutico target, o eparina a basso peso molecolare (LMWH) a dose terapeutica, e
   2. Trattamento precedente con glucocorticoidi e ciclofosfamide, con successiva trombosi ricorrente.

   4. Sindrome da antifosfolipidi catastrofica (CAPS), definita dal soddisfacimento di tutti e quattro i criteri: 1) Coinvolgimento di tre o più organi, sistemi e/o tessuti; 2) Sviluppo delle manifestazioni entro una settimana; 3) Conferma istopatologica di trombosi/occlusione dei piccoli vasi in almeno un organo o tessuto; 4) Positività per aPL.

   Nota: Deve essere soddisfatto il criterio 3 o 4 (è sufficiente uno dei due).

   Criteri di esclusione:

   1. Storia di grave allergia a farmaci o predisposizione allergica nota.
   2. Presenza di infezione non controllata o sospetta che richieda trattamento, incluse infezioni fungine, batteriche, virali o altre.
   3. Disturbi del sistema nervoso centrale (SNC), ad eccezione di precedenti convulsioni, psicosi, sindrome organica cerebrale, ictus cerebrale, encefalite o vasculite del SNC attribuibili alla malattia sottostante, secondo il giudizio dello sperimentatore.
   4. Disfunzione cardiaca ritenuta incapace di tollerare il trattamento dello studio (cioè, funzione cardiaca inadeguata a discrezione dello sperimentatore).
   5. Carenza congenita di immunoglobuline nota.
   6. Presenza di gravi malformazioni strutturali congenite o difetti congeniti sindromici (es. gravi malformazioni cardiovascolari, gravi malformazioni del SNC), o diagnosi confermata di un grave disturbo metabolico ereditario che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare significativamente il rischio correlato alla sperimentazione o interferire con l'aderenza e l'interpretazione dei risultati.
   7. Storia di neoplasia maligna negli ultimi 5 anni.
   8. Malattia renale allo stadio terminale.
   9. Evidenza di determinate infezioni croniche/attive, incluse: HBsAg-positivo, o HBcAb-positivo con DNA dell'HBV nel sangue periferico superiore al limite superiore di rilevamento; Anticorpi anti-HCV positivi con RNA dell'HCV rilevabile; Anticorpi anti-HIV positivi; Test per la sifilide positivo.
   10. Malattia psichiatrica o grave deterioramento cognitivo.
   11. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
   12. Uso di agenti immunosoppressori con effetti terapeutici sulla malattia sottostante entro cinque emivite prima dell'arruolamento, o uso di agenti biologici entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
   13. In gravidanza o pianificazione di una gravidanza (donne).
   14. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il partecipante non idoneo all'arruolamento in questo studio.