YTS109 dans les maladies auto-immunes pédiatriques récidivantes/réfractaires

Critères d'inclusion :

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1. Âge de 5 à <18 ans au dépistage ; sexe non restreint.
2. Positivité CD19 : Présence de lymphocytes B CD19-positifs dans le sang périphérique, confirmée par cytométrie en flux.
3. Fonction adéquate des organes majeurs, satisfaisant à tous les critères suivants :

1) Fonction de la moelle osseuse :

1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (aucune utilisation de facteur de stimulation des colonies dans les 2 semaines précédant le test ; la neutropénie attribuable à la maladie sous-jacente peut être autorisée) ;

2. Hémoglobine ≥ 60 g/L. 2) Fonction hépatique : ALT ≤ 3 × LNS (des exceptions sont autorisées pour les élévations attribuables à la maladie sous-jacente) ; AST ≤ 3 × LNS (des exceptions sont autorisées pour les élévations attribuables à la maladie sous-jacente) ; Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LNS (des exceptions sont autorisées pour les élévations attribuables à la maladie sous-jacente).

   3) Fonction rénale : Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m², calculé à l'aide de la formule de Schwartz (des exceptions sont autorisées pour la fonction rénale réduite attribuable à la maladie sous-jacente).

   4) Coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LNS et temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LNS.

   5) État cardiaque : Hémodynamiquement stable. 4. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes et ne doivent pas allaiter pendant le dépistage et tout au long de la période d'étude.

   5. Le participant et le tuteur légal sont disposés à participer, à fournir un consentement éclairé écrit, et peuvent se conformer aux procédures d'étude et au suivi.

   Critères d'inclusion spécifiques :

   Lupus érythémateux systémique récurrent réfractaire

   1. Répond aux critères de classification EULAR/ACR 2019 pour le lupus érythémateux systémique (LES).

   2. Maladie active, définie comme : SELENA-SLEDAI ≥ 6 et au moins un score de domaine organique BILAG-2004 de A (activité sévère) ou deux domaines notés B (activité modérée), ou une combinaison de ceux-ci ; ou SELENA-SLEDAI ≥ 8.

   3. Rechute/réfractaire ou intolérant à la thérapie conventionnelle, défini comme l'un des éléments suivants : Réponse inadéquate après >3 mois de thérapie conventionnelle ; ou intolérance aux effets indésirables liés au traitement ; ou Poussée/récidive après avoir atteint la rémission basée sur les critères LLDAS. La thérapie conventionnelle est définie comme un traitement par glucocorticoïdes et cyclophosphamide, et un ou plusieurs des agents immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ou tout agent biologique, y compris le rituximab, le bélimumab et le télitacicept.

   4. En cas d'atteinte rénale, une biopsie rénale doit avoir été réalisée dans les 12 mois précédant le traitement, démontrant des lésions actives ou principalement actives en pathologie.

   Sclérose systémique diffuse récurrente réfractaire/progressive

   1. Répond aux critères de classification ACR 2013 pour la sclérose systémique et est cohérent avec le sous-type cutané diffus (dcSSc).
   2. Positif pour tout anticorps antinucléaire (AAN) ou auto-anticorps associé à la sclérose systémique.
   3. Preuve de sclérose cutanée diffuse et/ou de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) active, définie comme des opacités en verre dépoli sur la tomodensitométrie haute résolution (TDHR).
   4. Réponse inadéquate à la thérapie conventionnelle pendant >3 mois ou rechute/récidive après avoir atteint la rémission. La thérapie conventionnelle est définie comme un traitement par glucocorticoïdes et cyclophosphamide, et un ou plusieurs des agents immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, inhibiteurs de JAK, ou tout agent biologique, y compris le rituximab, le tocilizumab, les inhibiteurs du TNF-α (étanercept, adalimumab, infliximab) et le télitacicept.
   5. Maladie progressive, définie comme :

   1) Progression cutanée rapide : augmentation mRSS >25 % ; ou 2) Maladie pulmonaire progressive : déclin CVF ≥10 %, ou déclin CVF ≥5 % accompagné d'un déclin DLCO ≥15 %.

   Note : Le critère 4 ou 5 doit être satisfait (l'un ou l'autre suffit).

   Myopathie inflammatoire récurrente réfractaire/progressive :

   1. Répond aux critères de classification EULAR/ACR 2017 pour les myopathies inflammatoires idiopathiques (y compris la dermatomyosite [DM], la polymyosite [PM], le syndrome antisynthétase [SAS] et la myopathie nécrosante [MN]).

   2. Positif pour les auto-anticorps spécifiques de la myosite et/ou associés à la myosite. 3. Preuve de maladie active satisfaisant à l'une des conditions suivantes :

   1) Atteinte musculaire : CMAS < 30 et au moins deux résultats anormaux parmi les mesures principales suivantes : Évaluation globale du médecin (PhGA) ≥ 2, Évaluation globale du patient/parent (PtGA) ≥ 2, score d'activité de la maladie extra-musculaire ≥ 2, et/ou enzymes musculaires sériques ≥ 1,5 × LNS ; ou 2) Maladie pulmonaire interstitielle (MPI) : CMAS ≥ 30 mais avec MPI active, définie comme des opacités en verre dépoli sur la tomodensitométrie haute résolution (TDHR).

   4. Réponse inadéquate à la thérapie conventionnelle pendant >3 mois, ou intolérance aux effets indésirables liés au traitement, ou rechute/récidive après avoir atteint la rémission. La thérapie conventionnelle est définie comme un traitement par glucocorticoïdes et cyclophosphamide, et un ou plusieurs des agents immunomodulateurs suivants : antipaludéens, immunoglobuline intraveineuse (IgIV), azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, inhibiteurs de JAK, ou tout agent biologique, y compris le rituximab, le tocilizumab, les inhibiteurs du TNF-α (étanercept, adalimumab, infliximab) et le télitacicept.

   5. Maladie progressive, définie comme une aggravation de la myosite ou une maladie pulmonaire interstitielle rapidement progressive (MPI-RP).

   Note : Le critère 4 ou 5 doit être satisfait (l'un ou l'autre suffit). Syndrome de Sjögren récurrent réfractaire

   1. Répond aux critères de classification du groupe de consensus américano-européen (AECG) 2002 pour le syndrome de Sjögren primaire ou aux critères de classification japonais 2018.
   2. Maladie active, définie comme ESSDAI ≥ 6.
   3. Positif pour les anticorps anti-SSA/Ro.
   4. Réponse inadéquate à la thérapie conventionnelle pendant >3 mois ou rechute/récidive après avoir atteint la rémission. La thérapie conventionnelle est définie comme un traitement par glucocorticoïdes et cyclophosphamide, et un ou plusieurs des agents immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ou tout agent biologique, y compris le rituximab, le bélimumab et le télitacicept.

   Vascularite associée aux ANCA récurrente/réfractaire :

   1. Répond aux critères de classification ACR/EULAR 2022 pour la vascularite associée aux ANCA, y compris la polyangéite microscopique (PAM), la granulomatose avec polyangéite (GPA) et la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA).
   2. Positif pour les ANCA, défini comme positivité MPO-ANCA et/ou PR3-ANCA.
   3. Vascularite active, définie comme un score d'activité de la vascularite pédiatrique (PVAS) ≥ 15 (score maximum 65).

   4. Réponse inadéquate à la thérapie conventionnelle pendant >3 mois ou rechute/récidive après avoir atteint la rémission. La thérapie conventionnelle est définie comme un traitement par glucocorticoïdes et cyclophosphamide, et un ou plusieurs des agents immunomodulateurs suivants : azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ou tout agent biologique, y compris le rituximab, le bélimumab et le télitacicept.

      Syndrome des antiphospholipides récurrent réfractaire/catastrophique :

   1. Répond aux critères de classification de Sydney révisés 2006 pour le syndrome des antiphospholipides primaire (SAPL).

   2. Positif pour les anticorps antiphospholipides (aPL) à des titres moyens à élevés, définis comme anticoagulant lupique (LA), anti-β2-glycoprotéine I (anti-β2GPI) IgG/IgM, et/ou anticardiolipine (aCL) IgG/IgM, avec ≥2 tests positifs à au moins 12 semaines d'intervalle.

   3. SAPL rechuté/réfractaire, défini comme une thrombose récurrente malgré un traitement standard, incluant :

   1. Anticoagulation avec warfarine ou un autre antagoniste de la vitamine K (AVK) avec INR maintenu dans la fourchette thérapeutique cible, ou héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à dose thérapeutique, et
   2. Traitement antérieur par glucocorticoïdes et cyclophosphamide, avec thrombose récurrente ultérieure.

   4. Syndrome des antiphospholipides catastrophique (SAPLC), défini par la satisfaction des quatre critères : 1) Implication de trois organes, systèmes et/ou tissus ou plus ; 2) Développement des manifestations en une semaine ; 3) Confirmation histopathologique de thrombose/occlusion des petits vaisseaux dans au moins un organe ou tissu ; 4) Positivité aPL.

   Note : Le critère 3 ou 4 doit être satisfait (l'un ou l'autre suffit).

   Critères d'exclusion :

   1. Antécédents d'allergie médicamenteuse sévère ou prédisposition allergique connue.
   2. Présence d'une infection non contrôlée ou suspectée nécessitant un traitement, y compris les infections fongiques, bactériennes, virales ou autres.
   3. Troubles du système nerveux central (SNC), à l'exception des crises convulsives antérieures, de la psychose, du syndrome cérébral organique, de l'accident vasculaire cérébral, de l'encéphalite ou de la vascularite du SNC attribuables à la maladie sous-jacente, selon l'appréciation de l'investigateur.
   4. Dysfonction cardiaque jugée incapable de tolérer le traitement de l'étude (c'est-à-dire, fonction cardiaque inadéquate selon l'appréciation de l'investigateur).
   5. Déficit congénital en immunoglobuline connu.
   6. Présence de malformations congénitales structurelles sévères ou de malformations congénitales syndromiques (par exemple, malformations cardiovasculaires sévères, malformations du SNC sévères), ou diagnostic confirmé d'un trouble métabolique héréditaire sévère qui, selon le jugement de l'investigateur, peut augmenter significativement le risque lié à l'essai ou interférer avec la compliance et l'interprétation des résultats.
   7. Antécédents de malignité dans les 5 dernières années.
   8. Maladie rénale terminale.
   9. Preuve de certaines infections chroniques/actives, incluant : AgHBs positif, ou Ac anti-HBc positif avec ADN du VHB dans le sang périphérique au-dessus de la limite supérieure de détection ; Anticorps anti-VHC positif avec ARN du VHC détectable ; Anticorps anti-VIH positif ; Test de syphilis positif.
   10. Maladie psychiatrique ou déficience cognitive sévère.
   11. Participation à un autre essai clinique dans les 3 mois précédant l'inclusion.
   12. Utilisation d'agents immunosuppresseurs ayant des effets thérapeutiques sur la maladie sous-jacente dans les cinq demi-vies précédant l'inclusion, ou utilisation d'agents biologiques dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
   13. Enceinte ou planifiant une grossesse (femmes).
   14. Toute autre condition qui, selon l'opinion de l'investigateur, rend le participant inadapté à l'inclusion dans cette étude.