YTS109 bij pediatrische recidiverende/refractaire auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

-

1. Leeftijd 5 tot <18 jaar bij screening; geslacht niet beperkt.
2. CD19-positiviteit: Aanwezigheid van CD19-positieve B-cellen in perifeer bloed, bevestigd door flowcytometrie.
3. Adequate functie van de belangrijkste organen, voldoet aan alle volgende criteria:

1) Beenmergfunctie:

1. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (geen gebruik van koloniestimulerende factoren binnen 2 weken voorafgaand aan de test; neutropenie toe te schrijven aan de onderliggende ziekte kan worden toegestaan);

2. Hemoglobine ≥ 60 g/L. 2) Leverfunctie: ALT ≤ 3 × ULN (uitzonderingen toegestaan voor verhogingen toe te schrijven aan de onderliggende ziekte); AST ≤ 3 × ULN (uitzonderingen toegestaan voor verhogingen toe te schrijven aan de onderliggende ziekte); Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (uitzonderingen toegestaan voor verhogingen toe te schrijven aan de onderliggende ziekte).

   3) Nierfunctie: Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m², berekend met de Schwartz-formule (uitzonderingen toegestaan voor verminderde nierfunctie toe te schrijven aan de onderliggende ziekte).

   4) Stolling: Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN en protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN.

   5) Hartstatus: Hemodynamisch stabiel. 4. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen niet zwanger zijn en niet borstvoeding geven tijdens screening en gedurende de gehele studieperiode.

   5. De deelnemer en de wettelijke voogd zijn bereid deel te nemen, schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen en kunnen voldoen aan de studieprocedures en follow-up.

   Specifieke inclusiecriteria:

   Recidiverende refractaire systemische lupus erythematosus

   1. Voldoet aan de 2019 EULAR/ACR-classificatiecriteria voor systemische lupus erythematosus (SLE).

   2. Actieve ziekte, gedefinieerd als: SELENA-SLEDAI ≥ 6 en ten minste één BILAG-2004-orgaandomainscore van A (ernstige activiteit) of twee domeinen gescoord B (matige activiteit), of een combinatie daarvan; of SELENA-SLEDAI ≥ 8.

   3. Recidief/refractair of intolerant voor conventionele therapie, gedefinieerd als één van de volgende: Onvoldoende respons na >3 maanden conventionele therapie; of intolerantie voor behandeling-gerelateerde bijwerkingen; of Ziekte-opvlamming/recidief na het bereiken van remissie op basis van de LLDAS-criteria. Conventionele therapie wordt gedefinieerd als behandeling met glucocorticoiden en cyclofosfamide, en één of meer van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycophenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, of een biologisch middel, inclusief rituximab, belimumab en telitacicept.

   4. Indien nierbetrokkenheid aanwezig is, moet een nierbiopsie zijn uitgevoerd binnen 12 maanden voorafgaand aan de behandeling, waarbij actieve laesies of overwegend actieve laesies op pathologie worden aangetoond.

   Recidiverende refractaire/progressieve diffuse systemische sclerose

   1. Voldoet aan de 2013 ACR-classificatiecriteria voor systemische sclerose en is consistent met het diffuse cutane subtype (dcSSc).
   2. Positief voor enig antinucleair antilichaam (ANA) of systemische sclerose-geassocieerd autoantilichaam.
   3. Bewijs van diffuse cutane huidverharding en/of actieve interstitiële longziekte (ILD), gedefinieerd als ground-glass-opaciteiten op high-resolution computed tomography (HRCT).
   4. Onvoldoende respons op conventionele therapie gedurende >3 maanden of ziekte-recidief/recidief na het bereiken van remissie. Conventionele therapie wordt gedefinieerd als behandeling met glucocorticoiden en cyclofosfamide, en één of meer van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycophenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, JAK-remmers, of een biologisch middel, inclusief rituximab, tocilizumab, TNF-α-remmers (etanercept, adalimumab, infliximab), en telitacicept.
   5. Progressieve ziekte, gedefinieerd als:

   1) Snelle huidprogressie: mRSS-toename >25%; of 2) Progressieve longziekte: FVC-daling ≥10%, of FVC-daling ≥5% vergezeld van DLCO-daling ≥15%.

   Opmerking: Criterium 4 of 5 moet worden voldaan (één van beide is voldoende).

   Recidiverende refractaire/progressieve inflammatoire myopathie:

   1. Voldoet aan de 2017 EULAR/ACR-classificatiecriteria voor idiopathische inflammatoire myopathieën (inclusief dermatomyositis [DM], polymyositis [PM], antisynthetase-syndroom [ASS] en necrotiserende myopathie [NM]).

   2. Positief voor myositis-specifieke en/of myositis-geassocieerde autoantilichamen. 3. Bewijs van actieve ziekte die voldoet aan één van de volgende:

   1) Spierbetrokkenheid: CMAS < 30 en ten minste twee abnormale bevindingen onder de volgende kernmaten: Physician Global Assessment (PhGA) ≥ 2, Patient/Parent Global Assessment (PtGA) ≥ 2, extra-musculaire ziekteactiviteitsscore ≥ 2, en/of serumspierenzymen ≥ 1,5 × ULN; of 2) Interstitiële longziekte (ILD): CMAS ≥ 30 maar met actieve ILD, gedefinieerd als ground-glass-opaciteiten op high-resolution computed tomography (HRCT).

   4. Onvoldoende respons op conventionele therapie gedurende >3 maanden, of intolerantie voor behandeling-gerelateerde bijwerkingen, of recidief/recidief na het bereiken van remissie. Conventionele therapie wordt gedefinieerd als behandeling met glucocorticoiden en cyclofosfamide, en één of meer van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, intraveneuze immunoglobuline (IVIG), azathioprine, mycophenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, JAK-remmers, of een biologisch middel, inclusief rituximab, tocilizumab, TNF-α-remmers (etanercept, adalimumab, infliximab), en telitacicept.

   5. Progressieve ziekte, gedefinieerd als verslechterende myositis of snel progressieve interstitiële longziekte (RP-ILD).

   Opmerking: Criterium 4 of 5 moet worden voldaan (één van beide is voldoende). Recidiverende refractaire syndroom van Sjögren

   1. Voldoet aan de 2002 American-European Consensus Group (AECG)-classificatiecriteria voor primair syndroom van Sjögren of de 2018 Japanse classificatiecriteria.
   2. Actieve ziekte, gedefinieerd als ESSDAI ≥ 6.
   3. Positief voor anti-SSA/Ro-antilichamen.
   4. Onvoldoende respons op conventionele therapie gedurende >3 maanden of recidief/recidief na het bereiken van remissie. Conventionele therapie wordt gedefinieerd als behandeling met glucocorticoiden en cyclofosfamide, en één of meer van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycophenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, of een biologisch middel, inclusief rituximab, belimumab en telitacicept.

   Recidiverende/refractaire ANCA-geassocieerde vasculitis:

   1. Voldoet aan de 2022 ACR/EULAR-classificatiecriteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis, inclusief microscopische polyangiitis (MPA), granulomatose met polyangiitis (GPA) en eosinofiele granulomatose met polyangiitis (EGPA).
   2. Positief voor ANCA, gedefinieerd als MPO-ANCA en/of PR3-ANCA-positiviteit.
   3. Actieve vasculitis, gedefinieerd als Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥ 15 (maximale score 65).

   4. Onvoldoende respons op conventionele therapie gedurende >3 maanden of recidief/recidief na het bereiken van remissie. Conventionele therapie wordt gedefinieerd als behandeling met glucocorticoiden en cyclofosfamide, en één of meer van de volgende immunomodulerende middelen: azathioprine, mycophenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, of een biologisch middel, inclusief rituximab, belimumab en telitacicept.

      Recidiverende refractaire/catastrofale antifosfolipidensyndroom:

   1. Voldoet aan de 2006 herziene Sydney-classificatiecriteria voor primair antifosfolipidensyndroom (APS).

   2. Positief voor antifosfolipidenantilichamen (aPL) met medium tot hoge titers, gedefinieerd als lupus anticoagulans (LA), anti-β2-glycoproteïne I (anti-β2GPI) IgG/IgM, en/of anticardiolipine (aCL) IgG/IgM, met ≥2 positieve tests ten minste 12 weken uit elkaar.

   3. Recidiverend/refractair APS, gedefinieerd als recidiverende trombose ondanks standaardzorgtherapie, inclusief:

   1. Anticoagulatie met warfarine of een andere vitamine K-antagonist (VKA) met INR binnen het doeltherapeutische bereik gehandhaafd, of therapeutische dosis laagmoleculair gewicht heparine (LMWH), en
   2. Eerdere behandeling met glucocorticoiden en cyclofosfamide, met daaropvolgende recidiverende trombose.

   4. Catastrofaal antifosfolipidensyndroom (CAPS), gedefinieerd door vervulling van alle vier criteria:1) Betrokkenheid van drie of meer organen, systemen en/of weefsels; 2) Ontwikkeling van manifestaties binnen één week; 3)Histopathologische bevestiging van kleine vaattrombose/occlusie in ten minste één orgaan of weefsel; 4) aPL-positiviteit.

   Opmerking: Criterium 3 of 4 moet worden voldaan (één van beide is voldoende).

   Exclusiecriteria:

   1. Voorgeschiedenis van ernstige geneesmiddelenallergie of een bekende allergische aanleg.
   2. Aanwezigheid van, of vermoeden van ongecontroleerde infectie die behandeling vereist, inclusief schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties.
   3. Centraal zenuwstelsel (CZS)-aandoeningen, behalve eerdere aanvallen, psychose, organisch hersen syndroom, cerebrovasculair accident, encefalitis of CZS-vasculitis toe te schrijven aan de onderliggende ziekte, zoals bepaald door de onderzoeker.
   4. Hartdisfunctie die geacht wordt de studiebehandeling niet te kunnen verdragen (d.w.z. onvoldoende hartfunctie naar het oordeel van de onderzoeker).
   5. Bekend aangeboren immunoglobulinedeficiëntie.
   6. Aanwezigheid van ernstige aangeboren structurele misvormingen of syndromale geboorteafwijkingen (bijv. ernstige cardiovasculaire misvormingen, ernstige CZS-misvormingen), of een bevestigde diagnose van een ernstige erfelijke stofwisselingsziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het proef-gerelateerde risico aanzienlijk kan verhogen of de naleving en interpretatie van resultaten kan belemmeren.
   7. Voorgeschiedenis van maligniteit binnen de afgelopen 5 jaar.
   8. Terminaal nierfalen.
   9. Bewijs van bepaalde chronische/actieve infecties, inclusief: HBsAg-positief, of HBcAb-positief met perifeer bloed HBV-DNA boven de bovengrens van detectie; Anti-HCV-antilichaam positief met detecteerbaar HCV-RNA; HIV-antilichaam positief; Positieve syfilistest.
   10. Psychiatrische ziekte of ernstige cognitieve stoornis.
   11. Deelname aan een andere klinische studie binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
   12. Gebruik van immunosuppressiva met therapeutische effecten op de onderliggende ziekte binnen vijf halfwaardetijden voorafgaand aan inschrijving, of gebruik van biologische middelen binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
   13. Zwanger of zwangerschapswens (vrouwen).
   14. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt maakt voor inschrijving in deze studie.