YTS109 при педиатрических рецидивирующих/рефрактерных аутоиммунных заболеваниях

Критерии включения:

-

1. Возраст от 5 до <18 лет на момент скрининга; пол не ограничен.
2. CD19-позитивность: наличие CD19-позитивных B-клеток в периферической крови, подтвержденное методом проточной цитометрии.
3. Адекватная функция основных органов, соответствующая всем следующим критериям:

1) Функция костного мозга:

1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 × 10^9/л (без использования колониестимулирующих факторов в течение 2 недель до тестирования; нейтропения, обусловленная основным заболеванием, может быть разрешена);

2. Гемоглобин ≥ 60 г/л. 2) Функция печени: АЛТ ≤ 3 × ВГН (допускаются исключения для повышений, обусловленных основным заболеванием); АСТ ≤ 3 × ВГН (допускаются исключения для повышений, обусловленных основным заболеванием); Общий билирубин (ОБ) ≤ 1,5 × ВГН (допускаются исключения для повышений, обусловленных основным заболеванием).

   3) Функция почек: Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м², рассчитанная по формуле Шварца (допускаются исключения для снижения функции почек, обусловленного основным заболеванием).

   4) Свертываемость крови: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН и протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН.

   5) Состояние сердца: Гемодинамическая стабильность. 4. Женщины детородного потенциала не должны быть беременны и не должны кормить грудью во время скрининга и на протяжении всего периода исследования.

   5. Участник и законный опекун готовы участвовать, предоставить письменное информированное согласие и могут соблюдать процедуры исследования и последующее наблюдение.

   Специфические критерии включения:

   Рецидивирующая рефрактерная системная красная волчанка

   1. Соответствует классификационным критериям EULAR/ACR 2019 года для системной красной волчанки (СКВ).

   2. Активное заболевание, определяемое как: SELENA-SLEDAI ≥ 6 и хотя бы один балл органа по BILAG-2004 A (тяжелая активность) или два домена с баллом B (умеренная активность), или их комбинация; или SELENA-SLEDAI ≥ 8.

   3. Рецидив/рефрактерность или непереносимость конвенциональной терапии, определяемые как одно из следующего: Неадекватный ответ после >3 месяцев конвенциональной терапии; или непереносимость нежелательных явлений, связанных с лечением; или Обострение/рецидив заболевания после достижения ремиссии по критериям LLDAS. Конвенциональная терапия определяется как лечение глюкокортикоидами и циклофосфамидом, а также одним или несколькими из следующих иммуномодулирующих препаратов: противомалярийные средства, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин или любой биологический препарат, включая ритуксимаб, белимумаб и телитацицепт.

   4. При наличии поражения почек биопсия почки должна быть выполнена в течение 12 месяцев до лечения, демонстрируя активные поражения или преимущественно активные поражения по данным патологии.

   Рецидивирующая рефрактерная/прогрессирующая диффузная системная склеродермия

   1. Соответствует классификационным критериям ACR 2013 года для системной склеродермии и соответствует диффузному кожному подтипу (дкСС).
   2. Положительный результат на любой антинуклеарный антитело (АНА) или ассоциированное с системной склеродермией аутоантитело.
   3. Признаки диффузного кожного склероза и/или активного интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), определяемого как матовое стекло на компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР).
   4. Неадекватный ответ на конвенциональную терапию в течение >3 месяцев или рецидив/повторное возникновение заболевания после достижения ремиссии. Конвенциональная терапия определяется как лечение глюкокортикоидами и циклофосфамидом, а также одним или несколькими из следующих иммуномодулирующих препаратов: противомалярийные средства, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, ингибиторы JAK или любой биологический препарат, включая ритуксимаб, тоцилизумаб, ингибиторы TNF-α (этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб) и телитацицепт.
   5. Прогрессирующее заболевание, определяемое как:

   1) Быстрое прогрессирование кожи: увеличение mRSS >25%; или 2) Прогрессирующее заболевание легких: снижение ФЖЕЛ ≥10%, или снижение ФЖЕЛ ≥5% в сочетании со снижением DLCO ≥15%.

   Примечание: Критерий 4 или 5 должен быть выполнен (достаточно одного).

   Рецидивирующая рефрактерная/прогрессирующая воспалительная миопатия:

   1. Соответствует классификационным критериям EULAR/ACR 2017 года для идиопатических воспалительных миопатий (включая дерматомиозит [ДМ], полимиозит [ПМ], антисинтетазный синдром [АСС] и некротизирующую миопатию [НМ]).

   2. Положительный результат на миозит-специфические и/или миозит-ассоциированные аутоантитела. 3. Признаки активного заболевания, соответствующие одному из следующих:

   1) Поражение мышц: CMAS < 30 и по крайней мере два аномальных показателя среди следующих основных мер: Оценка врача (PhGA) ≥ 2, Оценка пациента/родителя (PtGA) ≥ 2, оценка активности вне мышечной болезни ≥ 2 и/или ферменты мышц сыворотки ≥ 1,5 × ВГН; или 2) Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ): CMAS ≥ 30, но с активным ИЗЛ, определяемым как матовое стекло на компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР).

   4. Неадекватный ответ на конвенциональную терапию в течение >3 месяцев, или непереносимость нежелательных явлений, связанных с лечением, или рецидив/повторное возникновение после достижения ремиссии. Конвенциональная терапия определяется как лечение глюкокортикоидами и циклофосфамидом, а также одним или несколькими из следующих иммуномодулирующих препаратов: противомалярийные средства, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, ингибиторы JAK или любой биологический препарат, включая ритуксимаб, тоцилизумаб, ингибиторы TNF-α (этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб) и телитацицепт.

   5. Прогрессирующее заболевание, определяемое как ухудшение миозита или быстро прогрессирующее интерстициальное заболевание легких (БП-ИЗЛ).

   Примечание: Критерий 4 или 5 должен быть выполнен (достаточно одного). Рецидивирующий рефрактерный синдром Шегрена

   1. Соответствует классификационным критериям Американско-Европейской консенсусной группы (AECG) 2002 года для первичного синдрома Шегрена или японским классификационным критериям 2018 года.
   2. Активное заболевание, определяемое как ESSDAI ≥ 6.
   3. Положительный результат на антитела к SSA/Ro.
   4. Неадекватный ответ на конвенциональную терапию в течение >3 месяцев или рецидив/повторное возникновение после достижения ремиссии. Конвенциональная терапия определяется как лечение глюкокортикоидами и циклофосфамидом, а также одним или несколькими из следующих иммуномодулирующих препаратов: противомалярийные средства, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин или любой биологический препарат, включая ритуксимаб, белимумаб и телитацицепт.

   Рецидивирующий/рефрактерный АНЦА-ассоциированный васкулит:

   1. Соответствует классификационным критериям ACR/EULAR 2022 года для АНЦА-ассоциированного васкулита, включая микроскопический полиангиит (МПА), гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА).
   2. Положительный результат на АНЦА, определяемый как позитивность MPO-АНЦА и/или PR3-АНЦА.
   3. Активный васкулит, определяемый как Педиатрическая оценка активности васкулита (ПОАВ) ≥ 15 (максимальный балл 65).

   4. Неадекватный ответ на конвенциональную терапию в течение >3 месяцев или рецидив/повторное возникновение после достижения ремиссии. Конвенциональная терапия определяется как лечение глюкокортикоидами и циклофосфамидом, а также одним или несколькими из следующих иммуномодулирующих препаратов: азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин или любой биологический препарат, включая ритуксимаб, белимумаб и телитацицепт.

      Рецидивирующий рефрактерный/катастрофический антифосфолипидный синдром:

   1. Соответствует пересмотренным Сиднейским классификационным критериям 2006 года для первичного антифосфолипидного синдрома (АФС).

   2. Положительный результат на антифосфолипидные антитела (аФЛ) в средних или высоких титрах, определяемый как волчаночный антикоагулянт (ВА), анти-β2-гликопротеин I (анти-β2ГПИ) IgG/IgM и/или антикардиолипин (аКЛ) IgG/IgM, с ≥2 положительными тестами с интервалом не менее 12 недель.

   3. Рецидивирующий/рефрактерный АФС, определяемый как рецидивирующий тромбоз, несмотря на стандартную терапию, включающую:

   1. Антикоагулянтную терапию варфарином или другим антагонистом витамина K (АВК) с поддержанием МНО в целевом терапевтическом диапазоне, или низкомолекулярный гепарин (НМГ) в терапевтической дозе, и
   2. Предыдущее лечение глюкокортикоидами и циклофосфамидом с последующим рецидивирующим тромбозом.

   4. Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС), определяемый выполнением всех четырех критериев:1) Вовлечение трех или более органов, систем и/или тканей; 2) Развитие проявлений в течение одной недели; 3)Гистопатологическое подтверждение тромбоза/окклюзии мелких сосудов по крайней мере в одном органе или ткани; 4) Позитивность на аФЛ.

   Примечание: Критерий 3 или 4 должен быть выполнен (достаточно одного).

   Критерии исключения:

   1. Анамнез тяжелой лекарственной аллергии или известная аллергическая предрасположенность.
   2. Наличие или подозрение на неконтролируемую инфекцию, требующую лечения, включая грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции.
   3. Заболевания центральной нервной системы (ЦНС), за исключением предшествующих судорог, психозов, органического мозгового синдрома, цереброваскулярного инсульта, энцефалита или васкулита ЦНС, обусловленных основным заболеванием, по мнению исследователя.
   4. Сердечная дисфункция, считающаяся неспособной переносить лечение в исследовании (т.е. неадекватная сердечная функция по усмотрению исследователя).
   5. Известный врожденный дефицит иммуноглобулинов.
   6. Наличие тяжелых врожденных структурных аномалий или синдромальных врожденных дефектов (например, тяжелые сердечно-сосудистые аномалии, тяжелые аномалии ЦНС) или подтвержденный диагноз тяжелого наследственного метаболического расстройства, которые, по мнению исследователя, могут значительно увеличить риск, связанный с исследованием, или помешать соблюдению и интерпретации результатов.
   7. Анамнез злокачественного новообразования в течение последних 5 лет.
   8. Терминальная стадия заболевания почек.
   9. Признаки определенных хронических/активных инфекций, включая: HBsAg-положительный, или HBcAb-положительный с ДНК HBV в периферической крови выше верхнего предела обнаружения; Антитела к HCV положительные с определяемой РНК HCV; Антитела к ВИЧ положительные; Положительный тест на сифилис.
   10. Психическое заболевание или тяжекое когнитивное нарушение.
   11. Участие в другом клиническом исследовании в течение 3 месяцев до включения.
   12. Использование иммуносупрессивных препаратов с терапевтическим эффектом на основное заболевание в течение пяти периодов полувыведения до включения или использование биологических препаратов в течение 4 недель до включения.
   13. Беременность или планирование беременности (женщины).
   14. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника непригодным для включения в данное исследование.