YTS109 bei pädiatrischen rezidivierenden/refraktären Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

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1. Alter 5 bis <18 Jahre zum Screening; Geschlecht nicht eingeschränkt.
2. CD19-Positivität: Vorhandensein von CD19-positiven B-Zellen im peripheren Blut, bestätigt durch Durchflusszytometrie.
3. Ausreichende Hauptorganfunktion, die alle folgenden Kriterien erfüllt:

1) Knochenmarkfunktion:

1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (keine Verwendung von koloniestimulierenden Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor dem Test; Neutropenie, die auf die Grunderkrankung zurückzuführen ist, kann erlaubt sein);

2. Hämoglobin ≥ 60 g/L.
   2) Leberfunktion: ALT ≤ 3 × ULN (Ausnahmen für Erhöhungen, die auf die Grunderkrankung zurückzuführen sind, erlaubt); AST ≤ 3 × ULN (Ausnahmen für Erhöhungen, die auf die Grunderkrankung zurückzuführen sind, erlaubt); Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (Ausnahmen für Erhöhungen, die auf die Grunderkrankung zurückzuführen sind, erlaubt).

   3) Nierenfunktion: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m², berechnet mit der Schwartz-Formel (Ausnahmen für eingeschränkte Nierenfunktion, die auf die Grunderkrankung zurückzuführen ist, erlaubt).

   4) Gerinnung: International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN.

   5) Herzstatus: Hämodynamisch stabil.
   4. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während des Screenings und der gesamten Studienzeit nicht schwanger sein und nicht stillen.

   5. Der Teilnehmer und der gesetzliche Vormund sind bereit, teilzunehmen, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben und können die Studienverfahren und die Nachbeobachtung einhalten.

   Spezifische Einschlusskriterien:

   Rezidivierendes refraktäres systemisches Lupus erythematodes

   1. Erfüllt die 2019 EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für systemischen Lupus erythematodes (SLE).

   2. Aktive Erkrankung, definiert als: SELENA-SLEDAI ≥ 6 und mindestens ein BILAG-2004-Organdomänenscore von A (schwere Aktivität) oder zwei Domänen mit Score B (moderate Aktivität), oder eine Kombination davon; oder SELENA-SLEDAI ≥ 8.

   3. Rezidivierend/refraktär oder intolerant gegenüber konventioneller Therapie, definiert als eines der folgenden: Unzureichendes Ansprechen nach >3 Monaten konventioneller Therapie; oder Unverträglichkeit gegenüber behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen; oder Krankheitsschub/Rezidiv nach Erreichen einer Remission basierend auf den LLDAS-Kriterien.
   Konventionelle Therapie ist definiert als Behandlung mit Glukokortikoiden und Cyclophosphamid und einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin oder einem beliebigen biologischen Wirkstoff, einschließlich Rituximab, Belimumab und Telitacicept.

   4. Bei Nierenbeteiligung muss innerhalb von 12 Monaten vor der Behandlung eine Nierenbiopsie durchgeführt worden sein, die aktive Läsionen oder überwiegend aktive Läsionen in der Pathologie zeigt.

   Rezidivierendes refraktäres/progressives diffuses systemische Sklerose

   1. Erfüllt die 2013 ACR-Klassifikationskriterien für systemische Sklerose und entspricht dem diffusen kutanen Subtyp (dcSSc).
   2. Positiv für jeden antinukleären Antikörper (ANA) oder systemische Sklerose-assoziierten Autoantikörper.
   3. Nachweis diffuser kutaner Hautsklerose und/oder aktiver interstitieller Lungenerkrankung (ILD), definiert als Milchglastrübungen in der hochauflösenden Computertomographie (HRCT).
   4. Unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapie für >3 Monate oder Krankheitsrezidiv/-rückfall nach Erreichen einer Remission.
      Konventionelle Therapie ist definiert als Behandlung mit Glukokortikoiden und Cyclophosphamid und einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin, JAK-Inhibitoren oder einem beliebigen biologischen Wirkstoff, einschließlich Rituximab, Tocilizumab, TNF-α-Inhibitoren (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) und Telitacicept.
   5. Progressive Erkrankung, definiert als entweder:

   1) Schnelle Hautprogression: mRSS-Anstieg >25%; oder 2) Progressive Lungenerkrankung: FVC-Abfall ≥10%, oder FVC-Abfall ≥5% begleitet von DLCO-Abfall ≥15%.

   Hinweis: Kriterium 4 oder 5 muss erfüllt sein (eines reicht aus).

   Rezidivierendes refraktäres/progressives entzündliches Myopathie:

   1. Erfüllt die 2017 EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für idiopathische entzündliche Myopathien (einschließlich Dermatomyositis [DM], Polymyositis [PM], Antisynthetase-Syndrom [ASS] und nekrotisierende Myopathie [NM]).

   2. Positiv für myositisspezifische und/oder myositisassozierte Autoantikörper.
   3. Nachweis aktiver Erkrankung, die eines der folgenden erfüllt:

   1) Muskelbeteiligung: CMAS < 30 und mindestens zwei abnormale Befunde unter den folgenden Kernmaßen: Ärztliche Gesamtbeurteilung (PhGA) ≥ 2, Patienten-/Eltern-Gesamtbeurteilung (PtGA) ≥ 2, extra-muskulärer Krankheitsaktivitätsscore ≥ 2 und/oder Serum-Muskelenzyme ≥ 1,5 × ULN; oder 2) Interstitielle Lungenerkrankung (ILD): CMAS ≥ 30, aber mit aktiver ILD, definiert als Milchglastrübungen in der hochauflösenden Computertomographie (HRCT).

   4. Unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapie für >3 Monate, oder Unverträglichkeit gegenüber behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen, oder Rezidiv/Rückfall nach Erreichen einer Remission.
   Konventionelle Therapie ist definiert als Behandlung mit Glukokortikoiden und Cyclophosphamid und einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Antimalariamittel, intravenöses Immunglobulin (IVIG), Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin, JAK-Inhibitoren oder einem beliebigen biologischen Wirkstoff, einschließlich Rituximab, Tocilizumab, TNF-α-Inhibitoren (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) und Telitacicept.

   5. Progressive Erkrankung, definiert als Verschlechterung der Myositis oder schnell fortschreitende interstitielle Lungenerkrankung (RP-ILD).

   Hinweis: Kriterium 4 oder 5 muss erfüllt sein (eines reicht aus).
   Rezidivierendes refraktäres Sjögren-Syndrom

   1. Erfüllt die 2002 American-European Consensus Group (AECG)-Klassifikationskriterien für primäres Sjögren-Syndrom oder die 2018 japanischen Klassifikationskriterien.
   2. Aktive Erkrankung, definiert als ESSDAI ≥ 6.
   3. Positiv für Anti-SSA/Ro-Antikörper.
   4. Unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapie für >3 Monate oder Rezidiv/Rückfall nach Erreichen einer Remission.
      Konventionelle Therapie ist definiert als Behandlung mit Glukokortikoiden und Cyclophosphamid und einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin oder einem beliebigen biologischen Wirkstoff, einschließlich Rituximab, Belimumab und Telitacicept.

   Rezidivierendes/refraktäres ANCA-assoziiertes Vaskulitis:

   1. Erfüllt die 2022 ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitis, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis (MPA), Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA).
   2. Positiv für ANCA, definiert als MPO-ANCA- und/oder PR3-ANCA-Positivität.
   3. Aktive Vaskulitis, definiert als Paediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥ 15 (maximaler Score 65).

   4. Unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapie für >3 Monate oder Rezidiv/Rückfall nach Erreichen einer Remission.
      Konventionelle Therapie ist definiert als Behandlung mit Glukokortikoiden und Cyclophosphamid und einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin oder einem beliebigen biologischen Wirkstoff, einschließlich Rituximab, Belimumab und Telitacicept.

      Rezidivierendes refraktäres/katastrophales Antiphospholipidsyndrom:

   1. Erfüllt die 2006 revidierten Sydney-Klassifikationskriterien für primäres Antiphospholipidsyndrom (APS).

   2. Positiv für Antiphospholipid-Antikörper (aPL) mit mittleren bis hohen Titern, definiert als Lupus-Antikoagulans (LA), Anti-β2-Glykoprotein I (Anti-β2GPI) IgG/IgM und/oder Anticardiolipin (aCL) IgG/IgM, mit ≥2 positiven Tests im Abstand von mindestens 12 Wochen.

   3. Rezidivierendes/refraktäres APS, definiert als rezidivierende Thrombose trotz Standardtherapie, einschließlich:

   1. Antikoagulation mit Warfarin oder einem anderen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) mit INR im Zieltherapiebereich, oder therapeutischer Dosis niedermolekulares Heparin (LMWH), und
   2. Vorherige Behandlung mit Glukokortikoiden und Cyclophosphamid, mit anschließender rezidivierender Thrombose.

   4. Katastrophales Antiphospholipidsyndrom (CAPS), definiert durch Erfüllung aller vier Kriterien:1) Beteiligung von drei oder mehr Organen, Systemen und/oder Geweben; 2) Entwicklung der Manifestationen innerhalb einer Woche; 3)Histopathologische Bestätigung von Kleingefäßthrombose/-verschluss in mindestens einem Organ oder Gewebe; 4) aPL-Positivität.

   Hinweis: Kriterium 3 oder 4 muss erfüllt sein (eines reicht aus).

   Ausschlusskriterien:

   1. Vorgeschichte schwerer Arzneimittelallergie oder bekannte allergische Prädisposition.
   2. Vorhandensein von oder Verdacht auf unkontrollierte Infektion, die eine Behandlung erfordert, einschließlich Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektionen.
   3. Zentralnervensystem (ZNS)-Störungen, außer vorherigen Krampfanfällen, Psychosen, organischen Hirnsyndromen, zerebrovaskulären Unfällen, Enzephalitis oder ZNS-Vaskulitis, die auf die Grunderkrankung zurückzuführen sind, nach Einschätzung des Prüfers.
   4. Herzfunktionsstörung, die als nicht in der Lage angesehen wird, die Studienbehandlung zu tolerieren (d.h. unzureichende Herzfunktion nach Ermessen des Prüfers).
   5. Bekannter angeborener Immunglobulinmangel.
   6. Vorhandensein schwerer angeborener struktureller Fehlbildungen oder syndromaler Geburtsfehler (z.B. schwere kardiovaskuläre Fehlbildungen, schwere ZNS-Fehlbildungen), oder bestätigte Diagnose einer schweren vererbten Stoffwechselstörung, die nach Einschätzung des Prüfers das studienbedingte Risiko erheblich erhöhen oder die Compliance und Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte.
   7. Vorgeschichte von Malignomen innerhalb der letzten 5 Jahre.
   8. Terminales Nierenversagen.
   9. Nachweis bestimmter chronischer/aktiver Infektionen, einschließlich: HBsAg-positiv, oder HBcAb-positiv mit HBV-DNA im peripheren Blut über der oberen Nachweisgrenze; Anti-HCV-Antikörper positiv mit nachweisbarer HCV-RNA; HIV-Antikörper positiv; Positiver Syphilis-Test.
   10. Psychische Erkrankung oder schwere kognitive Beeinträchtigung.
   11. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
   12. Verwendung von immunsuppressiven Mitteln mit therapeutischer Wirkung auf die Grunderkrankung innerhalb von fünf Halbwertszeiten vor der Einschreibung, oder Verwendung von biologischen Wirkstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
   13. Schwanger oder Schwangerschaftsplanung (Frauen).
   14. Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers den Teilnehmer für die Einschreibung in diese Studie ungeeignet macht.