YTS109 ved pædiatriske tilbagefaldende/refraktære autoimmune sygdomme

Inklusionskriterier:

-

1. Alder 5 til <18 år ved screening; køn ikke begrænset.
2. CD19-positivitet: Tilstedeværelse af CD19-positive B-celler i perifert blod, bekræftet ved flowcytometri.
3. Tilstrækkelig stororganfunktion, der opfylder alle følgende kriterier:

1) Knoglemarvsfunktion:

1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (ingen brug af kolonistimulerende faktor inden for 2 uger før test; neutropeni tilskrevet den underliggende sygdom kan tillades);

2. Hæmoglobin ≥ 60 g/L. 2) Leverfunktion: ALT ≤ 3 × ULN (undtagelser tilladt for forhøjelser tilskrevet den underliggende sygdom); AST ≤ 3 × ULN (undtagelser tilladt for forhøjelser tilskrevet den underliggende sygdom); Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (undtagelser tilladt for forhøjelser tilskrevet den underliggende sygdom).

   3) Nyrefunktion: Estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m², beregnet ved hjælp af Schwartz-formlen (undtagelser tilladt for nedsat nyrefunktion tilskrevet den underliggende sygdom).

   4) Koagulation: International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN og protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN.

   5) Hjertestatus: Hemodynamisk stabil. 4. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke være gravide og må ikke amme under screening og gennem hele studieperioden.

   5. Deltageren og den juridiske værge er villige til at deltage, give skriftlig informeret samtykke og kan overholde studieprocedurer og opfølgning.

   Specifikke inklusionskriterier:

   Recidiverende refraktær systemisk lupus erythematosus

   1. Opfylder 2019 EULAR/ACR-klassifikationskriterierne for systemisk lupus erythematosus (SLE).

   2. Aktiv sygdom, defineret som enten: SELENA-SLEDAI ≥ 6 og mindst én BILAG-2004 organ-domænescore på A (svær aktivitet) eller to domæner scoret B (moderat aktivitet), eller en kombination heraf; eller SELENA-SLEDAI ≥ 8.

   3. Recidiverende/refraktær eller intolerant over for konventionel terapi, defineret som et af følgende: Utilstrækkelig respons efter >3 måneders konventionel terapi; eller intolerance over for behandlingsrelaterede bivirkninger; eller Sygdomsopblusning/recidiv efter opnåelse af remission baseret på LLDAS-kriterierne. Konventionel terapi defineres som behandling med glukokortikoider og cyclophosphamid, og en eller flere af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, eller ethvert biologisk middel, inklusive rituximab, belimumab og telitacicept.

   4. Hvis nyreinvolvering er til stede, skal en nyrebiopsi være udført inden for 12 måneder før behandling, der viser aktive læsioner eller overvejende aktive læsioner i patologien.

   Recidiverende refraktær/progressiv diffuus systemisk sklerose

   1. Opfylder 2013 ACR-klassifikationskriterierne for systemisk sklerose og er konsistent med den diffuse kutane undertype (dcSSc).
   2. Positiv for enhver antikerneantistof (ANA) eller systemisk sklerose-associeret autoantistof.
   3. Bevis for diffus kutane hudsklerose og/eller aktiv interstitiel lungesygdom (ILD), defineret som glasagtige forandringer på højopløselig computertomografi (HRCT).
   4. Utilstrækkelig respons til konventionel terapi i >3 måneder eller sygdomsrecidiv/recidiv efter opnåelse af remission. Konventionel terapi defineres som behandling med glukokortikoider og cyclophosphamid, og en eller flere af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, JAK-hæmmere, eller ethvert biologisk middel, inklusive rituximab, tocilizumab, TNF-α-hæmmere (etanercept, adalimumab, infliximab) og telitacicept.
   5. Progressiv sygdom, defineret som enten:

   1) Hurtig hudprogression: mRSS-stigning >25%; eller 2) Progressiv lungesygdom: FVC-fald ≥10%, eller FVC-fald ≥5% ledsaget af DLCO-fald ≥15%.

   Bemærk: Kriterium 4 eller 5 skal være opfyldt (enten et er tilstrækkeligt).

   Recidiverende refraktær/progressiv inflammatorisk myopati:

   1. Opfylder 2017 EULAR/ACR-klassifikationskriterierne for idiopatiske inflammatoriske myopatier (inklusive dermatomyositis [DM], polymyositis [PM], antisynthetase-syndrom [ASS] og nekrotiserende myopati [NM]).

   2. Positiv for myositis-specifikke og/eller myositis-associerede autoantistoffer. 3. Bevis for aktiv sygdom, der opfylder et af følgende:

   1) Muskelinvolvering: CMAS < 30 og mindst to abnormale fund blandt følgende kernemål: Læge Global Vurdering (PhGA) ≥ 2, Patient/Forælder Global Vurdering (PtGA) ≥ 2, ekstramuskulær sygdomsaktivitetscore ≥ 2, og/eller serum muskel enzymer ≥ 1,5 × ULN; eller 2) Interstitiel lungesygdom (ILD): CMAS ≥ 30 men med aktiv ILD, defineret som glasagtige forandringer på højopløselig computertomografi (HRCT).

   4. Utilstrækkelig respons til konventionel terapi i >3 måneder, eller intolerance over for behandlingsrelaterede bivirkninger, eller recidiv/recidiv efter opnåelse af remission. Konventionel terapi defineres som behandling med glukokortikoider og cyclophosphamid, og en eller flere af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, intravenøs immunoglobulin (IVIG), azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, JAK-hæmmere, eller ethvert biologisk middel, inklusive rituximab, tocilizumab, TNF-α-hæmmere (etanercept, adalimumab, infliximab) og telitacicept.

   5. Progressiv sygdom, defineret som forværring af myositis eller hurtigt progressiv interstitiel lungesygdom (RP-ILD).

   Bemærk: Kriterium 4 eller 5 skal være opfyldt (enten et er tilstrækkeligt). Recidiverende refraktær Sjögrens syndrom

   1. Opfylder 2002 American-European Consensus Group (AECG)-klassifikationskriterierne for primært Sjögrens syndrom eller 2018 japanske klassifikationskriterier.
   2. Aktiv sygdom, defineret som ESSDAI ≥ 6.
   3. Positiv for anti-SSA/Ro-antistoffer.
   4. Utilstrækkelig respons til konventionel terapi i >3 måneder eller recidiv/recidiv efter opnåelse af remission. Konventionel terapi defineres som behandling med glukokortikoider og cyclophosphamid, og en eller flere af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, eller ethvert biologisk middel, inklusive rituximab, belimumab og telitacicept.

   Recidiverende/refraktær ANCA-associeret vaskulitis:

   1. Opfylder 2022 ACR/EULAR-klassifikationskriterierne for ANCA-associeret vaskulitis, inklusive mikroskopisk polyangiitis (MPA), granulomatose med polyangiitis (GPA) og eosinofil granulomatose med polyangiitis (EGPA).
   2. Positiv for ANCA, defineret som MPO-ANCA og/eller PR3-ANCA-positivitet.
   3. Aktiv vaskulitis, defineret som Paediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥ 15 (maksimumscore 65).

   4. Utilstrækkelig respons til konventionel terapi i >3 måneder eller recidiv/recidiv efter opnåelse af remission. Konventionel terapi defineres som behandling med glukokortikoider og cyclophosphamid, og en eller flere af følgende immunmodulerende midler: azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, eller ethvert biologisk middel, inklusive rituximab, belimumab og telitacicept.

      Recidiverende refraktær/katastrofal antifosfolipid-syndrom:

   1. Opfylder 2006 reviderede Sydney-klassifikationskriterierne for primært antifosfolipid-syndrom (APS).

   2. Positiv for antifosfolipid-antistoffer (aPL) ved medium til høje titre, defineret som lupusantikoagulans (LA), anti-β2-glykoprotein I (anti-β2GPI) IgG/IgM, og/eller antikardiolipin (aCL) IgG/IgM, med ≥2 positive tests med mindst 12 ugers mellemrum.

   3. Recidiverende/refraktær APS, defineret som recidiverende trombose trods standardbehandling, inklusive:

   1. Antikoagulation med warfarin eller en anden vitamin K-antagonist (VKA) med INR opretholdt inden for det terapeutiske målområde, eller terapeutisk dosis lavmolekylært heparinfraktion (LMWH), og
   2. Tidligere behandling med glukokortikoider og cyclophosphamid, med efterfølgende recidiverende trombose.

   4. Katastrofalt antifosfolipid-syndrom (CAPS), defineret ved opfyldelse af alle fire kriterier: 1) Involvering af tre eller flere organer, systemer og/eller væv; 2) Udvikling af manifestationer inden for en uge; 3) Histopatologisk bekræftelse af småkarstrombose/okklusion i mindst ét organ eller væv; 4) aPL-positivitet.

   Bemærk: Kriterium 3 eller 4 skal være opfyldt (enten et er tilstrækkeligt).

   Eksklusionskriterier:

   1. Historie for svær lægemiddelallergi eller kendt allergisk prædisposition.
   2. Tilstedeværelse af eller mistanke om ukontrolleret infektion, der kræver behandling, inklusive svampe-, bakterie-, virus- eller andre infektioner.
   3. Centralnervesystem (CNS)-lidelser, undtagen tidligere kramper, psykose, organisk hjernesyndrom, cerebrovaskulært uheld, encefalitis eller CNS-vaskulitis tilskrevet den underliggende sygdom, som vurderet af undersøgeren.
   4. Kardial dysfunktion vurderet som ude af stand til at tolerere studiemedikation (dvs. utilstrækkelig hjertefunktion efter undersøgerens skøn).
   5. Kendt medfødt immunoglobulinmangel.
   6. Tilstedeværelse af svære medfødte strukturelle misdannelser eller syndromale fødselsdefekter (f.eks. svære kardiovaskulære misdannelser, svære CNS-misdannelser), eller en bekræftet diagnose for en svær arvelig stofskiftesygdom, der efter undersøgerens skøn kan øge forsøgsrelateret risiko betydeligt eller forstyrre compliance og fortolkning af resultater.
   7. Historie for malignitet inden for de seneste 5 år.
   8. Terminal nyresygdom.
   9. Bevis for visse kroniske/aktive infektioner, inklusive: HBsAg-positiv, eller HBcAb-positiv med perifert blod HBV-DNA over det øvre detektionsgrænse; Anti-HCV-antistof positiv med påviseligt HCV-RNA; HIV-antistof positiv; Positiv syfilistest.
   10. Psykisk sygdom eller svær kognitiv svækkelse.
   11. Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 3 måneder før inddragelse.
   12. Brug af immundæmpende midler med terapeutisk effekt på den underliggende sygdom inden for fem halveringstider før inddragelse, eller brug af biologiske midler inden for 4 uger før inddragelse.
   13. Gravid eller planlægger graviditet (kvinder).
   14. Enhver anden tilstand, som efter undersøgerens mening gør deltageren uegnet til inddragelse i dette studie.