YTS109 ved tilbakefallende/refraktære autoimmune sykdommer hos barn

Inklusjonskriterier:

-

1. Alder 5 til <18 år ved screening; kjønn ikke begrenset.
2. CD19-positivitet: Tilstedeværelse av CD19-positive B-celler i perifert blod, bekreftet ved flowcytometri.
3. Tilstrekkelig hovedorganfunksjon, oppfyller alle følgende kriterier:

1) Beinmargsfunksjon:

1. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (ingen bruk av kolonistimulerende faktor innen 2 uker før testing; nøytropeni tilskrevet underliggende sykdom kan tillates);

2. Hemoglobin ≥ 60 g/L.

   2) Leverfunksjon: ALT ≤ 3 × ULN (unntak tillates for forhøyelser tilskrevet underliggende sykdom); AST ≤ 3 × ULN (unntak tillates for forhøyelser tilskrevet underliggende sykdom); Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (unntak tillates for forhøyelser tilskrevet underliggende sykdom).

   3) Nyrefunksjon: Estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m², beregnet ved bruk av Schwartz-formelen (unntak tillates for redusert nyrefunksjon tilskrevet underliggende sykdom).

   4) Koagulasjon: Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN og protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN.

   5) Hjertefunksjon: Hemodynamisk stabil.

   4. Kvinner i fruktbar alder må ikke være gravide og ikke amme under screening og gjennom hele studieperioden.

   5. Deltakeren og den juridiske foresatte er villige til å delta, gi skriftlig informert samtykke og kan følge studiefremgangsmåter og oppfølging.

   Spesifikke inklusjonskriterier:

   Tilbakevendende refraktær systemisk lupus erythematosus

   1. Oppfyller 2019 EULAR/ACR klassifiseringskriterier for systemisk lupus erythematosus (SLE).

   2. Aktiv sykdom, definert som enten: SELENA-SLEDAI ≥ 6 og minst ett BILAG-2004 organdomene score på A (alvorlig aktivitet) eller to domener scoret B (moderat aktivitet), eller en kombinasjon derav; eller SELENA-SLEDAI ≥ 8.

   3. Tilbakefall/refraktær eller intoleranse overfor konvensjonell terapi, definert som ett av følgende: Utilstrekkelig respons etter >3 måneder med konvensjonell terapi; eller intoleranse for behandlingsrelaterte bivirkninger; eller Sykdomsoppblussing/tilbakefall etter oppnådd remisjon basert på LLDAS-kriteriene.

   Konvensjonell terapi er definert som behandling med glukokortikoider og syklofosfamid, og en eller flere av følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azatioprin, mycofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, eller enhver biologisk agens, inkludert rituximab, belimumab og telitacicept.

   4. Hvis nyreengasjement er tilstede, må en nyrebiopsi ha blitt utført innen 12 måneder før behandling, som viser aktive lesjoner eller hovedsakelig aktive lesjoner på patologi.

   Tilbakevendende refraktær/progressiv diffus systemisk sklerose

   1. Oppfyller 2013 ACR klassifiseringskriterier for systemisk sklerose og er i samsvar med den diffuse kutane subtypen (dcSSc).
   2. Positiv for enhver antinukleær antistoff (ANA) eller systemisk sklerose-assosiert autoantistoff.
   3. Bevis på diffus kutan hudsklerose og/eller aktiv interstitiell lungesykdom (ILD), definert som ground-glass opasiteter på høyoppløselig datatomografi (HRCT).
   4. Utilstrekkelig respons på konvensjonell terapi i >3 måneder eller sykdomstilbakefall/recidiv etter oppnådd remisjon.
   5. Konvensjonell terapi er definert som behandling med glukokortikoider og syklofosfamid, og en eller flere av følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azatioprin, mycofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, JAK-hemmere, eller enhver biologisk agens, inkludert rituximab, tocilizumab, TNF-α-hemmere (etanercept, adalimumab, infliximab) og telitacicept.
   6. Progressiv sykdom, definert som enten:

   1) Rask hudprogresjon: mRSS-økning >25%; eller 2) Progressiv lungesykdom: FVC-reduksjon ≥10%, eller FVC-reduksjon ≥5% ledsaget av DLCO-reduksjon ≥15%.

   Merk: Kriterium 4 eller 5 må være oppfylt (enten ett er tilstrekkelig).

   Tilbakevendende refraktær/progressiv inflammatorisk myopati:

   1. Oppfyller 2017 EULAR/ACR klassifiseringskriterier for idiopatiske inflammatoriske myopatier (inkludert dermatomyositt [DM], polymyositt [PM], antisyntetase-syndrom [ASS] og nekrotiserende myopati [NM]).

   2. Positiv for myositt-spesifikke og/eller myositt-assosierte autoantistoffer.

   3. Bevis på aktiv sykdom som oppfyller ett av følgende:

   1) Muskelenegasjement: CMAS < 30 og minst to unormale funn blant følgende kjernemål: Lege Global Vurdering (PhGA) ≥ 2, Pasient/Foresatt Global Vurdering (PtGA) ≥ 2, ekstramuskulær sykdomsaktivitetsscore ≥ 2, og/eller serum muskel enzymer ≥ 1,5 × ULN; eller 2) Interstitiell lungesykdom (ILD): CMAS ≥ 30 men med aktiv ILD, definert som ground-glass opasiteter på høyoppløselig datatomografi (HRCT).

   4. Utilstrekkelig respons på konvensjonell terapi i >3 måneder, eller intoleranse for behandlingsrelaterte bivirkninger, eller tilbakefall/recidiv etter oppnådd remisjon.

   Konvensjonell terapi er definert som behandling med glukokortikoider og syklofosfamid, og en eller flere av følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, intravenøs immunoglobulin (IVIG), azatioprin, mycofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, JAK-hemmere, eller enhver biologisk agens, inkludert rituximab, tocilizumab, TNF-α-hemmere (etanercept, adalimumab, infliximab) og telitacicept.

   5. Progressiv sykdom, definert som forverret myositt eller raskt progressiv interstitiell lungesykdom (RP-ILD).

   Merk: Kriterium 4 eller 5 må være oppfylt (enten ett er tilstrekkelig).

   Tilbakevendende refraktær Sjögrens syndrom

   1. Oppfyller 2002 American-European Consensus Group (AECG) klassifiseringskriterier for primært Sjögrens syndrom eller 2018 japanske klassifiseringskriterier.
   2. Aktiv sykdom, definert som ESSDAI ≥ 6.
   3. Positiv for anti-SSA/Ro-antistoffer.
   4. Utilstrekkelig respons på konvensjonell terapi i >3 måneder eller tilbakefall/recidiv etter oppnådd remisjon.
   5. Konvensjonell terapi er definert som behandling med glukokortikoider og syklofosfamid, og en eller flere av følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azatioprin, mycofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, eller enhver biologisk agens, inkludert rituximab, belimumab og telitacicept.

   Tilbakevendende/refraktær ANCA-assosiert vaskulitt:

   1. Oppfyller 2022 ACR/EULAR klassifiseringskriterier for ANCA-assosiert vaskulitt, inkludert mikroskopisk polyangiitt (MPA), granulomatose med polyangiitt (GPA) og eosinofil granulomatose med polyangiitt (EGPA).
   2. Positiv for ANCA, definert som MPO-ANCA og/eller PR3-ANCA positivitet.
   3. Aktiv vaskulitt, definert som Paediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥ 15 (maksimal score 65).

   4. Utilstrekkelig respons på konvensjonell terapi i >3 måneder eller tilbakefall/recidiv etter oppnådd remisjon.

      Konvensjonell terapi er definert som behandling med glukokortikoider og syklofosfamid, og en eller flere av følgende immunmodulerende midler: azatioprin, mycofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, eller enhver biologisk agens, inkludert rituximab, belimumab og telitacicept.

      Tilbakevendende refraktær/katastrofal antifosfolipid syndrom:

   1. Oppfyller 2006 reviderte Sydney klassifiseringskriterier for primært antifosfolipid syndrom (APS).

   2. Positiv for antifosfolipid antistoffer (aPL) ved medium til høye titere, definert som lupus antikoagulant (LA), anti-β2-glykoprotein I (anti-β2GPI) IgG/IgM, og/eller antikardiolipin (aCL) IgG/IgM, med ≥2 positive tester minst 12 uker fra hverandre.

   3. Tilbakefall/refraktær APS, definert som tilbakevendende trombose til tross for standardbehandling, inkludert:

   1. Antikoagulasjon med warfarin eller annen vitamin K-antagonist (VKA) med INR opprettholdt innen målterapeutisk område, eller terapeutisk dose lavmolekylvekt heparin (LMWH), og
   2. Tidligere behandling med glukokortikoider og syklofosfamid, med påfølgende tilbakevendende trombose.

   4. Katastrofal antifosfolipid syndrom (CAPS), definert ved oppfyllelse av alle fire kriterier: 1) Involvering av tre eller flere organer, systemer og/eller vev; 2) Utvikling av manifestasjoner innen én uke; 3) Histopatologisk bekreftelse av smååretrombose/okklusjon i minst ett organ eller vev; 4) aPL positivitet.

   Merk: Kriterium 3 eller 4 må være oppfylt (enten ett er tilstrekkelig).

   Eksklusjonskriterier:

   1. Historie med alvorlig legemiddelallergi eller kjent allergisk predisposisjon.
   2. Tilstedeværelse av, eller mistenkt ukontrollert infeksjon som krever behandling, inkludert sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner.
   3. Sentralnervesystem (CNS) forstyrrelser, unntatt tidligere anfall, psykose, organisk hjernesyndrom, cerebrovaskulær hendelse, encefalitt eller CNS-vaskulitt tilskrevet underliggende sykdom, som bestemt av forskeren.
   4. Hjertedysfunksjon ansett som ikke i stand til å tolerere studiebehandling (dvs. utilstrekkelig hjertefunksjon etter forskerens skjønn).
   5. Kjent medfødt immunglobulinmangel.
   6. Tilstedeværelse av alvorlige medfødte strukturelle misdannelser eller syndromale fødselsskader (f.eks. alvorlige kardiovaskulære misdannelser, alvorlige CNS-misdannelser), eller en bekreftet diagnose av en alvorlig arvelig metabolsk forstyrrelse som, etter forskerens vurdering, kan øke studie relatert risiko betydelig eller forstyrre etterlevelse og tolkning av resultater.
   7. Historie med malignitet innen de siste 5 årene.
   8. Terminal nyresvikt.
   9. Bevis på visse kroniske/aktive infeksjoner, inkludert: HBsAg-positiv, eller HBcAb-positiv med perifert blod HBV-DNA over øvre deteksjonsgrense; Anti-HCV-antistoff positiv med påviselig HCV-RNA; HIV-antistoff positiv; Positiv syfilistest.
   10. Psykisk sykdom eller alvorlig kognitiv svikt.
   11. Deltakelse i en annen klinisk studie innen 3 måneder før inkludering.
   12. Bruk av immundempende midler med terapeutisk effekt på underliggende sykdom innen fem halveringstider før inkludering, eller bruk av biologiske agenser innen 4 uker før inkludering.
   13. Gravid eller planlegger graviditet (kvinner).
   14. Enhver annen tilstand som, etter forskerens mening, gjør deltakeren uegnet for inkludering i denne studien.