Studie o novém onkolytickém viru kombinovaném s inhibitorem PD-1 při léčbě recidivujícího vysoce maligního gliomu

Kritéria pro zařazení:

1. Ochotný a schopný poskytnout písemný informovaný souhlas pro studii
2. Být alespoň 18 let starý od data podepsání formuláře informovaného souhlasu
3. Pacienti s vysoce maligním gliomem (HGG), u kterých došlo k recidivě/progresi po standardní léčbě a kteří potvrdili splnění kritérií klasifikace nádorů centrálního nervového systému Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2021 pomocí histopatologie
4. Podle hodnotících kritérií RANO 2.0 existuje alespoň jeden měřitelný léz, tj. maximální vertikální průměr léze je ≥ 10 mm
5. Žádná diagnóza imunodeficience
6. Vhodný pro umístění Ommaya kapsle podle posouzení vyšetřovatele a způsobilý pro intratumorální podání
7. Skóre KPS ≥ 50 bodů, předpokládaná doba přežití ≥ 2 měsíce
8. Funkce orgánů je dobrá, jak je definováno níže:

1) Krevní obraz (bez krevní transfuze nebo jiné léčby do 14 dnů): absolutní hodnota neutrofilů ≥1,5×10^9/L, počet trombocytů ≥100×10^9/L, hemoglobin ≥90 g/L, počet bílých krvinek ≥3,0×10^9/L; 2) Funkce srážení krve: tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5násobek ULN; 3) Funkce jater: celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5násobek ULN, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3násobek ULN; 4) Funkce ledvin: sérový kreatinin ≤1,5násobek ULN, nebo clearance kreatininu ≥ 50 mL/min 9. Echokardiografie ukazuje normální diastolickou funkci srdce, ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50%, žádný perikardiální výpotek a závažné arytmie 10. Účastník nemá aktivní plicní infekci 11. Účastníci mohou podstoupit skeny se zesílením gadoliniovým kontrastem 12. Účastníci a partneři s reprodukčním potenciálem a sexuální aktivitou musí být ochotni používat během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce lékařsky schválenou účinnou metodu antikoncepce, jako je dvojitá bariérová antikoncepce, a muži souhlasí, že nebudou darovat sperma 13. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní výsledek krevního těhotenského testu do 7 dnů před první dávkou a jsou ochotny podstoupit další těhotenské testy během studie. Ženy s reprodukčním potenciálem, které nebyly chirurgicky sterilizovány (tj. oboustranná tubární ligace, oboustranná ooforektomie nebo totální hysterektomie) nebo které nejsou po menopauze; Menopauza je ukončení menstruace na 12 měsíců u žen starších 45 let ≥ a vylučuje jiné příčiny amenorey. Navíc hladiny sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) u žen mladších 50 let musí být v postmenopauzálním rozmezí, aby potvrdily menopauzu 14. Dobrá compliance, ochota a schopnost dodržovat všechny výzkumné procesy a spolupracovat při pozorování a sledování

Kritéria pro vyloučení:

1. Léčba jakýmkoli jiným neregistrovaným vyšetřovaným léčivem do 4 týdnů před první dávkou
2. Chirurgie hlavního orgánu (kromě jehlové biopsie) nebo významné trauma do 4 týdnů před první dávkou, nebo nutnost podstoupit elektivní chirurgii během studie
3. Ti, kteří mají anamnézu buněčné terapie, genové terapie nebo léčby onkolitickým virem
4. Pacienti, kteří nemohou podstoupit magnetickou rezonanci (MRI) nebo jednofotonovou emisní výpočetní tomografii (SPECT) kvůli obezitě nebo přítomnosti určitých kovů v těle, zejména kardiostimulátorů, infuzních pump, kovových klipů na aneuryzmata, kovových protéz, kloubů, tyčí nebo desek
5. Známá psychiatrická porucha nebo zneužívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
6. Nežádoucí reakce předchozí protinádorové terapie se neobnovily na CTCAE 6.0 stupeň ≤ 1 (kromě toxicit, které vyšetřovatel posoudí jako bezpečnostně nerizikové, jako je alopecie, periferní neurotoxicita 2. stupně atd.)
7. Těhotné nebo kojící ženy
8. Přítomnost aktivní hepatitidy B nebo hepatitidy C
9. Anamnéza imunodeficience, včetně infekce HIV/AIDS
10. Pacienti s aktivní infekcí nebo nekontrolovatelnou infekcí vyžadující intravenózní systémovou léčbu, nebo nevysvětlitelná horečka >38,5 °C během screeningu a před první dávkou
11. Alergie na imunoterapii a související léky
12. Pacienti se současným srdečním onemocněním nebo špatně kontrolovanou hypertenzí vyžadující léčbu
13. Pacienti se současnými nestabilními nebo aktivními vředy nebo gastrointestinálním krvácením. 14. Pacienti s anamnézou transplantace orgánů nebo čekající na transplantaci orgánu

15. Závažné poruchy srážení krve nebo jiné zjevné známky rizika krvácení; Anamnéza gastrointestinálního krvácení; Jakákoli jiná krvácivá příhoda ≥ CTCAE2 stupně v posledních 6 měsících 16. Účastníci, kteří dostali systémové steroidní léky (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) nebo jiná imunosupresiva do 14 dnů před první dávkou; Následující jsou vyloučeny: léčba topickými, očními, intraartikulárními, intranazálními a inhalačními kortikosteroidy; Krátkodobé užívání kortikosteroidů k profylaxi (např. k prevenci alergie na kontrast) 17. Anamnéza závažného kardiovaskulárního onemocnění, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinický zásah; QTc interval > 480 ms; Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární příhody stupně III nebo vyšší do 6 měsíců před první dávkou; Klasifikace srdeční funkce Newyorské kardiologické asociace (NYHA) ≥ třída II nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % 18. Jiné nevyléčitelné malignity v posledních 3 letech nebo současně, kromě karcinomu in situ, který je považován za klinicky vyléčitelný, jako je karcinom děložního hrdla in situ a bazocelulární karcinom kůže 19. Účastníci mají aktivní nebo dříve trpěli autoimunitními chorobami s možností recidivy (včetně, ale ne omezeno na: systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, vaskulitida atd.), kromě klinicky stabilní autoimunitní tyreoiditidy 20. Jedinci, kteří dostali živé atenuované nebo rekombinantní vakcíny do 4 týdnů před prvním podáním, nebo inaktivované vakcíny do 2 týdnů před prvním podáním 21. Jedinci, kteří dříve dostali imunoterapii a zažili irAE s stupněm ≥3 22. Jedinci s anamnézou encefalitidy, roztroušené sklerózy nebo jiných infekcí centrálního nervového systému 23. Jedinci se syndromem mozkové hernie 24. Jedinci, které výzkumníci považují za nevhodné pro účast v této klinické studii z jiných důvodů