Predikce výsledků diabetu po transplantaci (PERCEIVE)

Chronické onemocnění ledvin (CKD) představuje významné globální zdravotní zatížení a patří mezi nejčastější neinfekční nemoci. V Evropě postihuje CKD více než 50 milionů lidí, což představuje přibližně 10 % dospělé populace. Přítomnost CKD je významnou ekonomickou zátěží pro zdravotnické systémy, s odhadovanými náklady 140 miliard ročně v Evropě. Transplantace ledvin představuje nejlepší léčbu terminálního selhání ledvin (ESRD) z hlediska úmrtnosti, nemocnosti a kvality života. Tento terapeutický přístup navíc výrazně snižuje náklady na substituční léčbu ledvin. Posttransplantační diabetes je častou metabolickou komplikací transplantace ledvin. Až 40 % příjemců ledvinného štěpu je v prvních 5 letech po transplantaci diagnostikováno s de novo diabetem a dalších 30 % má porušenou glukózovou toleranci (IGT). Navíc 20 % pacientů s IGT nakonec rozvine posttransplantační diabetes.

Imunosupresivní terapie je hlavním viníkem se svými škodlivými účinky na inzulinovou rezistenci (kortikosteroidy, inhibitory mTOR) nebo syntézu inzulinu (tacrolimus). Kromě role imunosupresivní terapie jsou dalšími relevantními rizikovými faktory věk příjemce a BMI před a po transplantaci. Velké množství registračních údajů a nedávná meta-analýza retrospektivních studií jasně ukazují škodlivý účinek posttransplantačního diabetu na hlavní klinické výsledky transplantace ledvin, úmrtnost příjemců a ztrátu štěpu. Nadměrná úmrtnost pozorovaná v tomto kontextu je, jak se očekávalo, způsobena především nárůstem kardiovaskulární mortality. Ačkoli je vztah mezi diabetem a kardiovaskulární mortalitou dobře znám a jeho mechanismy jsou většinou jasné v běžné populaci, v tomto specifickém kontextu máme významný nedostatek informací, kde posttransplantační diabetes působí na pozadí několika dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů, často přítomných v transplantační populaci. Naše schopnost stratifikovat riziko a podle toho intervenovat, abychom předešli kardiovaskulárním příhodám u příjemců ledvinného štěpu s posttransplantačním diabetem, je tedy významně omezena. Tento nedostatek znalostí nevyhnutelně povede k nadměrné léčbě pacientů s potenciálně nižším rizikem a k nedostatečné léčbě příjemců štěpu s potenciálně velmi vysokým rizikem. Na druhou stranu, když uvažujeme o otázce ztráty štěpu, nevyhnutelně zaměřujeme naši pozornost na imunologické mechanismy spojené s aloimunitní odpovědí příjemce proti štěpu a následně na modulaci imunosuprese. V posledních letech si však uvědomujeme, že rizikové faktory pro ESRD, které jsou dobře známy v běžné populaci, mají významnou prognostickou váhu i při predikci ztráty štěpu při transplantaci ledvin. Dobře víme, že mezi těmito rizikovými faktory je diabetes stále jedním z nejdůležitějších. I v tomto případě však postrádáme informace o tom, jak diabetické prostředí interaguje s transplantačně specifickými rizikovými faktory ESRD, aby určilo osud štěpu.

Navíc u ESRD naše neschopnost stratifikovat riziko každého pacienta významně omezí naši terapeutickou intervenci. Cílem tohoto projektu je tedy zaplnit tuto mezeru ve znalostech přístupem založeným na hluboké fenotypizaci pacientů s posttransplantačním diabetem spojenou se strategií systémové biologie. Tato metodologie nám umožní identifikovat potenciální molekulární markery na úrovni moči, séra nebo ledvinné tkáně, které budou spojeny s klinickými, zobrazovacími nebo histologickými znaky známými pro predikci kardiovaskulární mortality nebo ESRD. S pomocí umělé inteligence pak sestavíme prototyp prediktivního modelu pro kardiovaskulární mortalitu i ztrátu štěpu, který bude následně ověřen v dedikované prospektivní studii.