Przewidywanie wyników cukrzycy po przeszczepie (PERCEIVE)

Przewlekła choroba nerek (PChN) stanowi poważne globalne obciążenie zdrowotne i jest jedną z najczęstszych chorób niezakaźnych. W Europie PChN dotyka ponad 50 milionów osób, co stanowi około 10% dorosłej populacji. Co istotne, obecność PChN stanowi znaczące obciążenie ekonomiczne dla systemów opieki zdrowotnej, z szacowanym rocznym kosztem 140 miliardów euro w Europie. Przeszczepienie nerki jest najlepszym leczeniem schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) pod względem śmiertelności, zachorowalności i jakości życia. Ponadto to podejście terapeutyczne w ESRD znacznie zmniejsza koszt terapii nerkozastępczej. Cukrzyca poprzeszczepowa jest częstym powikłaniem metabolicznym przeszczepienia nerki. Do 40% biorców przeszczepu nerki otrzymuje diagnozę cukrzycy de novo w ciągu pierwszych 5 lat po przeszczepieniu, a kolejne 30% charakteryzuje się upośledzoną tolerancją glukozy (IGT). Ponadto 20% pacjentów z IGT ostatecznie rozwinie cukrzycę poprzeszczepową.

Terapia immunosupresyjna jest głównym winowajcą ze swoimi szkodliwymi skutkami zarówno na oporność na insulinę (kortykosteroidy, inhibitory mTOR), jak i na syntezę insuliny (takrolimus). Poza rolą terapii immunosupresyjnej, innymi istotnymi czynnikami ryzyka są wiek biorcy oraz wskaźnik masy ciała przed i po przeszczepie. Liczne dane rejestrów i niedawna metaanaliza badań retrospektywnych wyraźnie wskazują na szkodliwy wpływ cukrzycy poprzeszczepowej na główne wyniki kliniczne przeszczepienia nerki, śmiertelność biorców i utratę przeszczepu. Nadmierna śmiertelność obserwowana w tym kontekście wynika głównie, jak można się spodziewać, ze wzrostu zgonów sercowo-naczyniowych. Chociaż związek między cukrzycą a śmiertelnością sercowo-naczyniową jest dobrze znany, a jej mechanizmy są w większości jasne w populacji ogólnej, mamy znaczny brak informacji w tym specyficznym kontekście, gdzie cukrzyca poprzeszczepowa działa na szczycie kilku innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, często obecnych w populacji przeszczepionej. Zatem nasza zdolność do stratyfikacji ryzyka i odpowiedniej interwencji w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u biorców przeszczepu nerki z cukrzycą poprzeszczepową jest znacznie ograniczona. Ten brak wiedzy nieuchronnie doprowadzi do nadmiernego leczenia pacjentów potencjalnie niskiego ryzyka i do niedostatecznego leczenia biorców przeszczepu potencjalnie bardzo wysokiego ryzyka. Z drugiej strony, gdy rozważamy kwestię utraty przeszczepu, nieuchronnie skupiamy naszą uwagę na mechanizmach immunologicznych związanych z odpowiedzią alloiimmunologiczną biorcy przeciwko przeszczepowi, a następnie na modulacji immunosupresji. Jednak w ostatnich kilku latach zdajemy sobie sprawę, że czynniki ryzyka dla ESRD, dobrze znane w populacji ogólnej, mają znaczną wagę prognostyczną również w przewidywaniu utraty przeszczepu w przeszczepieniu nerki. Doskonale wiemy, że wśród tych czynników ryzyka cukrzyca nadal jest jednym z najważniejszych. Chociaż również w tym przypadku brakuje nam informacji o tym, jak środowisko cukrzycowe oddziałuje z czynnikami ryzyka ESRD specyficznymi dla przeszczepu, aby określić los przeszczepu.

Ponadto, w przypadku ESRD, nasza niezdolność do stratyfikacji ryzyka każdego pacjenta znacznie ograniczy naszą interwencję terapeutyczną. Zatem celem niniejszego projektu jest wypełnienie tej luki w wiedzy za pomocą podejścia opartego na głębokim fenotypowaniu pacjentów z cukrzycą poprzeszczepową w połączeniu ze strategią biologii systemowej. Ta metodologia pozwoli nam zidentyfikować potencjalne markery molekularne na poziomie moczu, surowicy lub tkanki nerkowej, które będą powiązane z cechami klinicznymi, obrazowymi lub histologicznymi znanymi z przewidywania śmiertelności sercowo-naczyniowej lub ESRD. Dzięki pomocy sztucznej inteligencji zbudujemy następnie prototyp modelu predykcyjnego zarówno dla śmiertelności sercowo-naczyniowej, jak i utraty przeszczepu, który następnie zostanie zweryfikowany w dedykowanym badaniu prospektywnym.