Siirronjälkeisen diabeteksen ennustaminen (PERCEIVE)

Krooninen munuaissairaus (CKD) on merkittävä globaali terveyshaitta ja edustaa yhtä yleisimmistä ei-tartuntataudeista. Euroopassa CKD vaikuttaa yli 50 miljoonaan ihmiseen, mikä vastaa noin 10 prosenttia aikuisväestöstä. Tärkeää on, että CKD:n esiintyminen on merkittävä taloudellinen rasite terveydenhuoltojärjestelmille, ja sen arvioitu kustannus Euroopassa on 140 miljardia vuodessa. Munuaisensiirto edustaa parasta hoitoa loppuvaiheen munuaissairaudelle (ESRD) kuolleisuuden, sairastuvuuden ja elämänlaadun kannalta. Lisäksi tämä ESRD:n hoitotapa vähentää merkittävästi munuaiskorvaushoidon kustannuksia. Siirronjälkeinen diabetes on yleinen munuaisensiirron metabolinen komplikaatio. Jopa 40 prosentille munuaisensiirron saajista diagnosoidaan uusi diabetes ensimmäisen viiden vuoden aikana siirron jälkeen, ja toisella 30 prosentilla on heikentynyt glukoosinsietokyky (IGT). Lisäksi 20 prosentilla IGT-potilaista kehittyy lopulta siirronjälkeinen diabetes.

Immunosuppressiivinen hoito on pääsyyllinen sen haitallisten vaikutusten vuoksi joko insuliiniresistenssiin (kortikosteroidit, mTOR-inhibiittorit) tai insuliinisynteesiin (takrolimuusi). Immunosuppressiivisen hoidon roolin takana muut merkittävät riskitekijät ovat saajan ikä sekä ennen ja jälkeen siirron mitattu painoindeksi (BMI). Rekisteritietojen ja viimeaikaisen meta-analyysin perusteella taaksepäin katsovista tutkimuksista käy selvästi ilmi siirronjälkeisen diabeteksen haitallinen vaikutus munuaisensiirron pääkliinisiin lopputuloksiin, saajan kuolleisuuteen ja siirteen menetykseen. Tässä tilanteessa havaittu ylimääräinen kuolleisuus johtuu pääosin, kuten odotettavissa, lisääntyneestä sydän- ja verisuonikuolleisuudesta. Vaikka diabetesin ja sydän- ja verisuonikuolleisuuden välinen yhteys on hyvin tunnettu ja sen mekanismit ovat pääosin selviä yleisväestössä, meillä on merkittävä tiedonpuute tässä erityisessä tilanteessa, jossa siirronjälkeinen diabetes vaikuttaa useiden muiden sydän- ja verisuoniriski tekijöiden päällä, jotka usein esiintyvät siirtopotilailla. Siksi kykyämme riskin arviointiin ja asianmukaiseen puuttumiseen sydän- ja verisuonitapahtumien estämiseksi munuaisensiirron saajilla, joilla on siirronjälkeinen diabetes, on merkittävästi rajoitettu. Tämä tiedonpuute johtaa väistämättä potilaiden, jotka ovat mahdollisesti matalammassa riskissä, liikahoitoon ja siirteen saajien, jotka ovat mahdollisesti erittäin korkeassa riskissä, alihoitoon. Toisaalta, kun tarkastelemme siirteen menetyksen ongelmaa, keskittymme väistämättä huomiomme immunologisiin mekanismeihin, jotka liittyvät saajan alloi-immunivasteeseen siirrettä vastaan, ja sen jälkeen immunosuppression säätelyyn. Viime vuosina olemme kuitenkin ymmärtäneet, että yleisväestössä hyvin tunnetuilla ESRD:n riskitekijöillä on myös merkittävä ennusteellinen paino munuaisensiirron siirteen menetyksen ennustamisessa. Olemme hyvin tietoisia siitä, että näiden riskitekijöiden joukossa diabetes on edelleen yksi tärkeimmistä. Myöskään tässä tapauksessa meiltä puuttuu tietoa siitä, miten diabeettinen ympäristö vuorovaikuttaa siirtoon liittyvien ESRD:n riskitekijöiden kanssa määrittäessään siirteen kohtalon.

Lisäksi ESRD:n osalta kyvyttömyytemme arvioida kunkin potilaan riskiä rajoittaa merkittävästi terapeuttista puuttumistamme. Siksi tämän hankkeen tavoitteena on täyttää tämä tiedon aukko lähestymistavalla, joka perustuu syvään fenotyyppiseen potilaskuvaukseen siirronjälkeisestä diabeteksesta yhdistettynä systeemibiologian strategiaan. Tämä metodologia mahdollistaa potentiaalisten molekyylimerkkien tunnistamisen virtsan, seerumin tai munuaiskudoksen tasolla, jotka liittyvät kliinisiin, kuvantamiseen tai histologisiin piirteisiin, jotka tunnetaan joko sydän- ja verisuonikuolleisuuden tai ESRD:n ennustajina. Tekoälyn avulla rakennamme sitten ennustavan mallin prototyypin sekä sydän- ja verisuonikuolleisuudelle että siirteen menetykselle, joka tullaan validoimaan erillisessä prospektiivisessa tutkimuksessa.