Previsão dos Resultados da Diabetes Pós-Transplante (PERCEIVE)

A doença renal crónica (DRC) constitui um importante fardo para a saúde global e representa uma das doenças não transmissíveis mais comuns. Na Europa, a DRC afeta mais de 50 milhões de pessoas, representando aproximadamente 10% da população adulta. É importante salientar que a presença de DRC representa um fardo económico significativo para os sistemas de saúde, com um custo estimado de 140 mil milhões anualmente na Europa. O transplante renal representa o melhor tratamento para a doença renal terminal (DRT) em termos de mortalidade, morbilidade e qualidade de vida. Além disso, esta abordagem terapêutica para a DRT reduz consideravelmente o custo da terapia de substituição renal. A diabetes pós-transplante é uma complicação metabólica comum do transplante renal. Até 40% dos recetores de enxerto renal apresentam um diagnóstico de diabetes de novo nos primeiros 5 anos após o transplante, e outros 30% caracterizam-se por uma tolerância à glucose diminuída (TGD). Além disso, 20% dos doentes com TGD acabarão por desenvolver diabetes pós-transplante.

A terapêutica imunossupressora representa o principal culpado, com os seus efeitos deletérios quer na resistência à insulina (corticosteroides, inibidores de mTOR) quer na síntese de insulina (tacrolimus). Para além do papel da terapêutica imunossupressora, outros fatores de risco relevantes são a idade do recetor e o IMC pré e pós-transplante. Uma grande quantidade de dados de registo e uma meta-análise recente de estudos retrospetivos indicam claramente o efeito prejudicial da diabetes pós-transplante nos principais resultados clínicos do transplante renal: mortalidade dos recetores e perda do enxerto. Como seria de esperar, o excesso de mortalidade observado neste contexto deve-se principalmente a um aumento da morte cardiovascular. Embora a ligação entre a diabetes e a mortalidade cardiovascular seja bem conhecida e os seus mecanismos sejam maioritariamente claros na população em geral, temos uma falta significativa de informação neste contexto específico, onde a diabetes pós-transplante atua em cima de vários outros fatores de risco cardiovascular, frequentemente presentes na população transplantada. Assim, a nossa capacidade de estratificar o risco e de intervir em conformidade, para prevenir eventos cardiovasculares em recetores de enxerto renal com diabetes pós-transplante, é significativamente limitada. Esta falta de conhecimento levará inevitavelmente a um sobretratamento de doentes potencialmente com menor risco e a um subtratamento de recetores de enxerto potencialmente com risco muito elevado. Por outro lado, quando consideramos a questão da perda do enxerto, focamos inevitavelmente a nossa atenção nos mecanismos imunológicos ligados à resposta aloimune dos recetores contra o enxerto e, subsequentemente, na modulação da imunossupressão. No entanto, nos últimos anos, temos vindo a constatar que os fatores de risco para a DRT que são bem conhecidos na população em geral também têm um peso prognóstico significativo na previsão da perda do enxerto no transplante renal. Estamos bem cientes de que, entre estes fatores de risco, a diabetes continua a ser um dos mais importantes. No entanto, também neste caso, faltam-nos informações sobre como o ambiente diabético interage com os fatores de risco específicos do transplante para a DRT para determinar o destino do enxerto.

Além disso, para a DRT, a nossa incapacidade de estratificar o risco de cada doente limitará significativamente a nossa intervenção terapêutica. Assim, o objetivo do presente projeto é preencher esta lacuna de conhecimento com uma abordagem baseada na fenotipagem profunda de doentes com diabetes pós-transplante associada a uma estratégia de biologia de sistemas. Esta metodologia permitir-nos-á identificar potenciais marcadores moleculares a nível da urina, soro ou tecido renal que se associarão a características clínicas, imagiológicas ou histológicas conhecidas por preverem a mortalidade cardiovascular ou a DRT. Com a ajuda da inteligência artificial, construiremos então o protótipo de um modelo preditivo tanto para a mortalidade cardiovascular como para a perda do enxerto, que será posteriormente validado num estudo prospetivo dedicado.