Prediksjon av diabetesutfall etter transplantasjon (PERCEIVE)

Kronisk nyresykdom (CKD) er en betydelig global helsebyrde og utgjør en av de vanligste ikke-smittsomme sykdommene. I Europa rammer CKD over 50 millioner mennesker, noe som utgjør omtrent 10 % av den voksne befolkningen. Viktig er at tilstedeværelsen av CKD utgjør en betydelig økonomisk belastning for helsevesenet, med en estimert kostnad på 140 milliarder årlig i Europa. Nyretransplantasjon representerer den beste behandlingen av endestadiet nyresvikt (ESRD) når det gjelder dødelighet, sykdom og livskvalitet. I tillegg reduserer denne terapeutiske tilnærmingen til ESRD kostnadene for nyreerstatningsterapi betydelig. Post-transplantasjonsdiabetes er en vanlig metabolisk komplikasjon ved nyretransplantasjon. Opptil 40 % av nyretransplantatmottakerne får diagnosen de novo diabetes innen de første 5 årene etter transplantasjon, og ytterligere 30 % kjennetegnes av nedsatt glukosetoleranse (IGT). I tillegg vil 20 % av pasientene med IGT til slutt utvikle post-transplantasjonsdiabetes.

Immunsuppressiv terapi er hovedårsaken med sine skadelige effekter på enten insulinresistens (kortikosteroider, mTOR-hemmere) eller insulinsyntese (tacrolimus). Bak immunundertrykkende terapi ligger andre relevante risikofaktorer som mottakerens alder og BMI før og etter transplantasjon. En stor mengde registerdata og en nylig meta-analyse av retrospektive studier indikerer tydelig den skadelige effekten av post-transplantasjonsdiabetes på de viktigste kliniske utfallene ved nyretransplantasjon, mottakernes dødelighet og tap av transplantatet. Den overskytende dødeligheten som observeres i denne sammenhengen skyldes hovedsakelig, som forventet, en økning i dødsfall grunnet hjerte- og karsykdommer. Selv om sammenhengen mellom diabetes og dødelighet grunnet hjerte- og karsykdommer er velkjent og mekanismene i stor grad er klare i den generelle befolkningen, mangler vi betydelig informasjon i denne spesifikke sammenhengen, hvor post-transplantasjonsdiabetes virker på toppen av flere andre hjerte- og karrisikofaktorer som ofte er tilstede i transplantasjonspopulasjonen. Dermed er vår evne til å stratifisere risikoen og gripe inn tilsvarende for å forebygge hjerte- og karhendelser hos nyretransplantatmottakere med post-transplantasjonsdiabetes betydelig begrenset. Denne mangel på kunnskap vil uunngåelig føre til overbehandling av pasienter som potensielt har lavere risiko og underbehandling av transplantatmottakere som potensielt har svært høy risiko. På den annen side, når vi vurderer spørsmålet om tap av transplantatet, retter vi uunngåelig oppmerksomheten mot de immunologiske mekanismene knyttet til mottakerens alloimmune respons mot transplantatet, og deretter på moduleringen av immunundertrykkelse. Imidlertid har vi de siste årene innsett at risikofaktorene for ESRD som er velkjente i den generelle befolkningen, også har betydelig prognostisk vekt i prediksjonen av tap av transplantatet ved nyretransplantasjon. Vi er vel klar over at blant disse risikofaktorene er diabetes fortsatt en av de viktigste. Selv om vi også i dette tilfellet mangler informasjon om hvordan det diabetiske miljøet samhandler med transplantasjonsspesifikke ESRD-risikofaktorer for å avgjøre transplantatets skjebne.

I tillegg vil vår manglende evne til å stratifisere hver pasients risiko for ESRD betydelig begrense vår terapeutiske intervensjon. Dermed er målet med dette prosjektet å fylle dette kunnskapshullet med en tilnærming basert på dyp fenotypering av pasienter med post-transplantasjonsdiabetes kombinert med en systembiologisk strategi. Denne metodikken vil tillate oss å identifisere potensielle molekylære markører på urin-, serum- eller nyrevevsnivå som vil assosieres med kliniske, bilde- eller histologiske trekk kjent for å predikere enten dødelighet grunnet hjerte- og karsykdommer eller ESRD. Med hjelp av kunstig intelligens vil vi deretter bygg prototypen av en prediktiv modell for både dødelighet grunnet hjerte- og karsykdommer og tap av transplantatet, som deretter skal valideres i en dedikert prospektiv studie.