Vorhersage der Diabetes-Ergebnisse nach einer Transplantation (PERCEIVE)

Chronische Nierenerkrankung (CKD) ist eine große globale Gesundheitsbelastung und stellt eine der häufigsten nicht übertragbaren Krankheiten dar. In Europa betrifft CKD über 50 Millionen Menschen, was etwa 10 % der erwachsenen Bevölkerung entspricht. Wichtig ist, dass das Vorhandensein von CKD eine erhebliche wirtschaftliche Belastung für die Gesundheitssysteme darstellt, mit geschätzten Kosten von 140 Milliarden Euro jährlich in Europa. Nierentransplantation stellt die beste Behandlung für das Endstadium der Nierenerkrankung (ESRD) in Bezug auf Mortalität, Morbidität und Lebensqualität dar. Darüber hinaus reduziert dieser therapeutische Ansatz für ESRD die Kosten der Nierenersatztherapie erheblich. Posttransplantationsdiabetes ist eine häufige metabolische Komplikation der Nierentransplantation. Bis zu 40 % der Nierentransplantatempfänger erhalten innerhalb der ersten 5 Jahre nach der Transplantation die Diagnose eines de-novo-Diabetes, und weitere 30 % sind durch eine gestörte Glukosetoleranz (IGT) gekennzeichnet. Darüber hinaus entwickeln 20 % der Patienten mit IGT schließlich einen Posttransplantationsdiabetes.

Die immunsuppressive Therapie ist der Hauptverursacher mit ihren schädlichen Auswirkungen auf entweder die Insulinresistenz (Kortikosteroide, mTOR-Inhibitoren) oder die Insulinsynthese (Tacrolimus). Hinter der Rolle der immunsuppressiven Therapie stehen andere relevante Risikofaktoren wie das Alter der Empfänger und der BMI vor und nach der Transplantation. Eine große Menge an Registerdaten und eine aktuelle Metaanalyse retrospektiver Studien zeigen deutlich die nachteilige Wirkung von Posttransplantationsdiabetes auf das Hauptklinikum der Nierentransplantation, die Mortalität der Empfänger und den Transplantatverlust. Die in diesem Zusammenhang beobachtete Übersterblichkeit ist, wie erwartet, hauptsächlich auf einen Anstieg der kardiovaskulären Todesfälle zurückzuführen. Obwohl der Zusammenhang zwischen Diabetes und kardiovaskulärer Mortalität gut bekannt ist und seine Mechanismen in der Allgemeinbevölkerung weitgehend klar sind, fehlt es uns in diesem spezifischen Kontext, in dem Posttransplantationsdiabetes zusätzlich zu mehreren anderen kardiovaskulären Risikofaktoren wirkt, die häufig in der Transplantatpopulation vorhanden sind, erheblich an Informationen. Daher ist unsere Fähigkeit, das Risiko zu stratifizieren und entsprechend einzugreifen, um kardiovaskuläre Ereignisse bei Nierentransplantatempfängern mit Posttransplantationsdiabetes zu verhindern, erheblich eingeschränkt. Dieser Mangel an Wissen wird unweigerlich zu einer Überbehandlung von Patienten mit potenziell geringerem Risiko und zu einer Unterbehandlung von Transplantatempfängern mit potenziell sehr hohem Risiko führen. Auf der anderen Seite, wenn wir das Problem des Transplantatverlusts betrachten, konzentrieren wir uns unweigerlich auf die immunologischen Mechanismen, die mit der Alloimmunantwort der Empfänger gegen das Transplantat verbunden sind, und anschließend auf die Modulation der Immunsuppression. In den letzten Jahren erkennen wir jedoch, dass die Risikofaktoren für ESRD, die in der Allgemeinbevölkerung gut bekannt sind, auch bei der Vorhersage des Transplantatverlusts bei der Nierentransplantation ein erhebliches prognostisches Gewicht haben. Wir sind uns bewusst, dass Diabetes unter diesen Risikofaktoren immer noch einer der wichtigsten ist. Obwohl uns auch in diesem Fall Informationen darüber fehlen, wie das diabetische Milieu mit transplanta-spezifischen ESRD-Risikofaktoren interagiert, um das Schicksal des Transplantats zu bestimmen.

Darüber hinaus wird unsere Unfähigkeit, das Risiko jedes Patienten zu stratifizieren, unsere therapeutische Intervention bei ESRD erheblich einschränken. Daher ist das Ziel des vorliegenden Projekts, diese Wissenslücke mit einem Ansatz zu schließen, der auf einer tiefen Phänotypisierung von Patienten mit Posttransplantationsdiabetes in Verbindung mit einer Systembiologiestrategie basiert. Diese Methodik wird es uns ermöglichen, potenzielle molekulare Marker auf Urin-, Serum- oder Nierengewebsebene zu identifizieren, die mit klinischen, bildgebenden oder histologischen Merkmalen assoziiert sind, von denen bekannt ist, dass sie entweder kardiovaskuläre Mortalität oder ESRD vorhersagen. Mit Hilfe der künstlichen Intelligenz werden wir dann den Prototyp eines Vorhersagemodells sowohl für kardiovaskuläre Mortalität als auch für Transplantatverlust erstellen, der dann in einer speziellen prospektiven Studie validiert werden soll.