Prediktion av utfall för post-transplant diabetes (PERCEIVE)

Kronisk njursjukdom (CKD) är en betydande global hälsobörda och representerar en av de vanligaste icke-smittsamma sjukdomarna. I Europa drabbas över 50 miljoner människor av CKD, vilket utgör cirka 10 % av den vuxna befolkningen. Det är viktigt att notera att förekomsten av CKD utgör en betydande ekonomisk börda för sjukvårdssystemen, med en beräknad kostnad på 140 miljarder årligen i Europa. Njurtransplantation representerar den bästa behandlingen av slutstadie njursjukdom (ESRD) när det gäller dödlighet, sjuklighet och livskvalitet. Dessutom minskar detta terapeutiska tillvägagångssätt för ESRD kostnaderna för renal ersättningsterapi avsevärt. Posttransplantationsdiabetes är en vanlig metabol komplikation av njurtransplantation. Upp till 40 % av mottagarna av njurtransplantat diagnosticeras med de novo diabetes inom de första 5 åren efter transplantation, och ytterligare 30 % kännetecknas av nedsatt glukostolerans (IGT). Dessutom kommer 20 % av patienterna med IGT så småningom att utveckla posttransplantationsdiabetes.

Immunsuppressiv terapi är den främsta orsaken med sina skadliga effekter på antingen insulinresistens (kortikosteroider, mTOR-hämmare) eller insulinsyntes (tacrolimus). Bakom immunuppressiv terapis roll finns andra relevanta riskfaktorer som mottagarens ålder samt BMI före och efter transplantation. En stor mängd registerdata och en nyligen genomförd metaanalys av retrospektiva studier indikerar tydligt den skadliga effekten av posttransplantationsdiabetes på de huvudsakliga kliniska utfallen av njurtransplantation, mottagarens dödlighet och förlust av transplantatet. Den ökade dödligheten som observeras i detta sammanhang beror främst, som väntat, på en ökning av kardiovaskulär död. Även om sambandet mellan diabetes och kardiovaskulär dödlighet är välkänt och dess mekanismer är till stor del klara i den allmänna befolkningen, saknar vi betydande information i denna specifika situation, där posttransplantationsdiabetes verkar ovanpå flera andra kardiovaskulära riskfaktorer som ofta förekommer i transplantationspopulationen. Därför är vår förmåga att stratifiera risken och att ingripa därefter, för att förhindra kardiovaskulära händelser hos njurtransplantatmottagare med posttransplantationsdiabetes, betydligt begränsad. Denna kunskapsbrist kommer oundvikligen att leda till en överbehandling av patienter som potentiellt har lägre risk och en underbehandling av transplantatmottagare som potentiellt har mycket hög risk. Å andra sidan, när vi överväger frågan om förlust av transplantatet, riktar vi oundvikligen vår uppmärksamhet mot de immunologiska mekanismerna som är kopplade till mottagarens alloimmuna svar mot transplantatet och följaktligen på moduleringen av immunosuppression. Under de senaste åren har vi dock insett att riskfaktorerna för ESRD som är välkända i den allmänna befolkningen också har en betydande prognostisk vikt vid prediktion av förlust av transplantatet vid njurtransplantation. Vi är väl medvetna om att diabetes bland dessa riskfaktorer fortfarande är en av de viktigaste. Även i detta fall saknar vi dock information om hur den diabetiska miljön interagerar med transplanteringsspecifika ESRD-riskfaktorer för att bestämma transplantatets öde.

Dessutom kommer vår oförmåga att stratifiera varje patients risk för ESRD att avsevärt begränsa vår terapeutiska intervention. Syftet med detta projekt är därför att fylla detta kunskapsgap med ett tillvägagångssätt baserat på djup fenotypning av patienter med posttransplantationsdiabetes i kombination med en systembiologisk strategi. Denna metodik kommer att möjliggöra för oss att identifiera potentiella molekylära markörer på urin-, serum- eller njurvävnadsnivå som kommer att associeras med kliniska, bildgivande eller histologiska egenskaper som är kända för att förutsäga antingen kardiovaskulär dödlighet eller ESRD. Med hjälp av artificiell intelligens kommer vi sedan att bygga prototypen av en prediktiv modell för både kardiovaskulär dödlighet och förlust av transplantatet, som sedan ska valideras i en dedikerad prospektiv studie.