Forudsigelse af Diabetesudfald efter Transplantation (PERCEIVE)

Kronisk nyresygdom (CKD) er en stor global sundhedsbyrde og repræsenterer en af de mest almindelige ikke-smittende sygdomme. I Europa rammer CKD over 50 millioner mennesker, hvilket udgør cirka 10 % af den voksne befolkning. Vigtigt er, at tilstedeværelsen af CKD udgør en betydelig økonomisk byrde for sundhedssystemerne med en estimeret omkostning på 140 milliarder årligt i Europa. Nyretransplantation repræsenterer den bedste behandling af terminal nyresvigt (ESRD) med hensyn til dødelighed, morbiditet og livskvalitet. Derudover reducerer denne terapeutiske tilgang til ESRD omkostningerne ved nyreerstatningsterapi betydeligt. Post-transplantationsdiabetes er en almindelig metabolisk komplikation ved nyretransplantation. Op til 40 % af nyretransplantatmodtagere får inden for de første 5 år efter transplantation en diagnose af de novo diabetes, og yderligere 30 % er karakteriseret ved nedsat glukosetolerance (IGT). Derudover vil 20 % af patienter med IGT i sidste ende udvikle post-transplantationsdiabetes.

Immunsuppressiv terapi repræsenterer den største årsag med dens skadelige virkninger på enten insulinresistens (kortikosteroider, mTOR-hæmmere) eller insulinsyntese (tacrolimus). Baggrunden for immunundertrykkende terapi er andre relevante risikofaktorer som modtagerens alder samt BMI før og efter transplantation. En stor mængde registerdata og en nylig metaanalyse af retrospektive studier indikerer klart den skadelige effekt af post-transplantationsdiabetes på de vigtigste kliniske resultater af nyretransplantation, modtagerens dødelighed og tab af transplantat. Den overskydende dødelighed, der observeres i denne sammenhæng, skyldes hovedsageligt, som forventet, en stigning i kardiovaskulær død. Selvom sammenhængen mellem diabetes og kardiovaskulær dødelighed er velkendt, og dens mekanismer for det meste er klare i den generelle befolkning, mangler vi betydelig information i denne specifikke sammenhæng, hvor post-transplantationsdiabetes virker oven på flere andre kardiovaskulære risikofaktorer, der ofte er til stede i transplantationspopulationen. Vores evne til at stratificere risikoen og intervenere i overensstemmelse hermed for at forebygge kardiovaskulære hændelser hos nyretransplantatmodtagere med post-transplantationsdiabetes er således betydeligt begrænset. Denne mangel på viden vil uundgåeligt føre til en overtreatning af patienter med potentielt lavere risiko og en underbehandling af transplantatmodtagere med potentielt meget høj risiko. På den anden side, når vi overvejer spørgsmålet om tab af transplantat, fokuserer vi uundgåeligt vores opmærksomhed på de immunologiske mekanismer knyttet til modtagerens alloimmune respons mod transplantatet og efterfølgende på modulering af immunundertrykkelse. Men i de seneste år er vi begyndt at indse, at risikofaktorerne for ESRD, der er velkendte i den generelle befolkning, også har en betydelig prognostisk vægt i forudsigelsen af tab af transplantat ved nyretransplantation. Vi er meget klar over, at diabetes blandt disse risikofaktorer stadig er en af de vigtigste. Selvom vi også i dette tilfælde mangler information om, hvordan det diabetiske miljø interagerer med transplanteringsspecifikke ESRD-risikofaktorer for at bestemme transplantatets skæbne.

Derudover vil vores manglende evne til at stratificere hver patients risiko for ESRD betydeligt begrænse vores terapeutiske indgreb. Formålet med nærværende projekt er derfor at udfylde dette videnhul med en tilgang baseret på dyb fænotypisering af patienter med post-transplantationsdiabetes associeret med en systembiologisk strategi. Denne metode vil give os mulighed for at identificere potentielle molekylære markører på urin-, serum- eller nyrevevsniveau, der vil være forbundet med kliniske, billeddannende eller histologiske træk kendt for at forudsige enten kardiovaskulær dødelighed eller ESRD. Med hjælp fra kunstig intelligens vil vi derefter bygge prototypen af en prædiktiv model for både kardiovaskulær dødelighed og tab af transplantat, som derefter skal valideres i et dedikeret prospektivt studie.