Fáze II klinické studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti injekčního přípravku XKH001

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci studie musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby mohli být zařazeni do této studie:

  1. Účastník studie je schopen porozumět postupům a metodám této studie, je ochoten podepsat informovaný souhlas (ICF) a přísně dodržovat protokol klinické studie pro dokončení této studie a může samostatně vyplnit dotazníky související se studií;
  2. Účastník studie musí být ve věku 40–80 let (včetně) v době podpisu ICF, může být muž nebo žena;
  3. Účastník studie má BMI ≥16,0 kg/m²;

  4. Účastníci studie s diagnózou CHOPN po dobu ≥12 měsíců (diagnostikováno podle GOLD 2024) a splňující následující kritéria:

     • Současný kuřák nebo bývalý kuřák s kuřáckou anamnézou ≥10 balíčkoroků (1 balíčkorok se vypočítá jako: [průměrný počet vykouřených cigaret denně × počet let]/20; např. 1 balíčkorok = kouření 20 cigaret denně po dobu 1 roku nebo kouření 10 cigaret denně po dobu 2 let.); Středně těžká až těžká porucha průtoku vzduchu (postbronchodilatační FEV1/FVC <70 %, měření postbronchodilatačního FEV1 ≥30 % a <80 % předpokládané hodnoty);
     • Dokumentované vysoké riziko exacerbací, definované jako ≥2 středně těžké nebo ≥1 těžká exacerbace v roce před screeningem: Středně těžká exacerbace je definována jako AECOPD vyžadující použití systémových kortikosteroidů (intramuskulárních, intravenózních nebo perorálních) a/nebo antibiotik (použití samotných antibiotik však nekvalifikuje jako středně těžkou exacerbaci, pokud není dokumentováno, že použití antibiotik bylo nezbytné k léčbě zhoršujících se příznaků CHOPN); jedna ze dvou požadovaných středně těžkých exacerbací musela vyžadovat systémové kortikosteroidy; těžká exacerbace je definována jako AECOPD vyžadující hospitalizaci nebo pozorování na pohotovosti/urgentním pracovišti po dobu >24 hodin;
     • Obdrželi inhalační udržovací léčbu na pozadí [trojitou terapii (ICS + LABA + LAMA) nebo duální terapii (LABA + LAMA nebo ICS + LABA)] po dobu ≥3 měsíců před randomizací, se stabilní dávkou po dobu alespoň 1 měsíce před podpisem ICF a během screeningového období;
  5. Počet EOS v plné krvi ≥150/µL během screeningového období;
  6. Ženské účastnice studie s reprodukčním potenciálem a jejich mužští partneři a mužští účastníci studie a jejich ženské partnerky musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce zkoumaného léku a nemít plány na početí, darování spermií nebo darování vajíček (viz Příloha 1: Antikoncepční opatření, definice reprodukčního potenciálu a požadavky na antikoncepci pro podrobnosti).

Kritéria pro vyloučení:

• Účastníci studie s některým z následujících nemohou být zařazeni do této studie:

  1. Přítomnost jakékoli respirační poruchy jiné než CHOPN, včetně:

     • Současná diagnóza astmatu nebo anamnéza astmatu podle GINA nebo jiných uznávaných směrnic;
     • Diagnóza deficience alfa-1 antitrypsinu;
     • Jiné současné aktivní nebo klinicky významné respirační poruchy, které by významně ovlivnily studii: jako aktivní plicní tuberkulóza, rakovina plic (včetně podezřelého maligního plicního uzlu [Kategorie 4]), bronchiektázie, sarkoidóza, plicní fibróza, intersticiální plicní onemocnění, cystická fibróza, obliterující bronchiolitida, plicní arteriální hypertenze atd.;
  2. AECOPD (včetně lehké, středně těžké a těžké; pro definice středně těžké a těžké AECOPD viz Kritérium pro zařazení 4, bod 3) a/nebo infekce dýchacích cest do 4 týdnů před screeningem a před randomizací;
  3. Příznaky a/nebo symptomy cor pulmonale a/nebo selhání pravé komory;
  4. Hyperkapnie vyžadující použití BiPAP;
  5. Aktuálně přijímají nebo plánují zahájit dlouhodobou oxygenoterapii (>15 hodin kyslíku denně) nebo mechanickou ventilaci během studie;
  6. Účast nebo plánovaná účast v intenzivním rehabilitačním programu pro CHOPN do 4 týdnů před screeningem (účastníci studie v udržovací fázi rehabilitačního programu mohou být zváženi pro zařazení);
  7. Plánovaná plicní resekce nebo operace na snížení objemu plic, nebo anamnéza takové operace;
  8. Přítomnost jakýchkoli abnormalit lipidového profilu stupně ≥2 (NCI-CTCAE verze 6.0) (vliv fyziologických faktorů, jako je strava, by měl být vyloučen);
  9. Současné autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní terapii (např. revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, primární biliární cirhóza, systémový lupus erythematodes, roztroušená skleróza);
  10. Známá nebo podezřelá anamnéza imunosupresivního onemocnění, včetně anamnézy invazivních oportunních infekcí (např. TBC, histoplazmóza, listerióza, kokcidioidomykóza, pneumocystóza, aspergilóza), i když se infekce vyřešila/ustoupila; nebo podle posouzení vyšetřovatele anamnéza abnormálně častých, opakovaných nebo prodloužených infekcí;
  11. Potvrzená aktivní parazitární infekce; podezření na parazitární infekci nebo vysoké riziko infekce, pokud klinické hodnocení a (v případě potřeby) laboratorní hodnocení nevyloučily aktivní infekci před randomizací;
  12. Potvrzená akutní nebo chronická infekce vyžadující léčbu systémovými antibiotiky, antivirotiky, antimykotiky, antiparazitiky nebo antiprotozoiky do 4 týdnů před screeningem nebo během screeningového období;
  13. Podstoupili operaci stupně III nebo IV (jak je definováno v „Administrativních opatřeních pro klasifikaci chirurgických zákroků ve zdravotnických zařízeních“, viz Příloha 2: Řízení klasifikace chirurgických zákroků pro podrobnosti) do 12 týdnů před screeningem (kromě paracentetické biopsie); nebo plánovaná operace vyžadující celkovou anestezii nebo hospitalizaci >1 den během studie;
  14. Přítomnost dalších závažných onemocnění, která podle posouzení vyšetřovatele mohou ovlivnit účast pacienta v této studii, včetně, ale neomezující se na: onemocnění, která vážně ovlivňují přežití, nekontrolovaný diabetes mellitus, renální insuficience vyžadující dialýzu, jaterní funkce Child-Pugh třídy B/C, demyelinizační onemocnění, neurologické a psychologické poruchy atd.;

  15. Klinicky významná kardiovaskulární porucha do 6 měsíců před screeningem. Kardiovaskulární poruchy zahrnují, ale neomezují se na:

      • Dvourozměrná echokardiografie ukazující LVEF <50 %;
      • Akutní infarkt myokardu;
      • Těžká/neslabá angina pectoris;
      • Anamnéza arteriální tromboembolie, včetně, ale neomezující se na cévní mozkovou příhodu a přechodný ischemický atak;
      • Městnavé srdeční selhání (NYHA funkční třída >II);
      • Jakákoli klinicky významná abnormalita rytmu, vedení nebo morfologie na klidovém EKG, úplná blokáda levého raménka Tawarova, blokáda třetího stupně, blokáda druhého stupně, interval PR >250 msec;
      • Průměrný klidový interval QTc ≥500 msec získaný ze 3 EKG (korigováno pomocí Fridericiova vzorce, viz Příloha 3: Výpočtové vzorce pro QTcF a RR pro podrobnosti);
      • Jakýkoli faktor, který zvyšuje riziko prodloužení intervalu QTc nebo arytmických událostí, jako je hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlená náhlá smrt u příbuzného prvního stupně ve věku pod 40 let, nebo jakýkoli současný lék známý pro prodlužování QT intervalu;
      • Hypertenze nekontrolovaná antihypertenzivy (systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg);
  16. Účastníci studie se zhoubným nádorem do 5 let před screeningem nebo aktuálně (Poznámka: ① Účastníci studie s karcinomem in situ děložního čípku, který byl resekován, adekvátně léčen a aktuálně nemá důkazy o recidivě onemocnění, se mohou této studie zúčastnit; ② Účastníci studie s bazocelulárním karcinomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže, který byl kompletně resekován, adekvátně léčen a aktuálně nemá důkazy o recidivě onemocnění, se mohou této studie zúčastnit);

  17. Pacienti přijímající následující léky nebo léčby, které jsou zakázány jako současná terapie:

      • Předchozí použití biologik s účinností v léčbě CHOPN, jako je Benralizumab, Mepolizumab, Omalizumab, Dupilumab atd. (pro fázi IIb může být zařazení zváženo na základě použití a terapeutického účinku, jak posoudí vyšetřovatel);
      • Obdrželi aminofylin, inhibitory PDE-4, antagonisty leukotrienových receptorů a další systémové léčby pro CHOPN do 2 týdnů nebo 5 t1/2 (podle toho, co je delší) před první dávkou;
      • Obdrželi systémové kortikosteroidy (kromě topického, očního nebo intranazálního použití kortikosteroidů) nebo systémová imunosupresiva/imunomodulátory (např. Methotrexát) do 4 týdnů před první dávkou;
      • Použití čínských bylinných léků s terapeutickými účinky na CHOPN (kromě topických přípravků) do 4 týdnů před první dávkou;
      • Obdrželi IVIG terapii nebo alergen-SIT do 8 týdnů nebo 5 t1/2 (podle toho, co je delší) před první dávkou;
      • Obdrželi B- a/nebo T-buněčnou cílenou imunosupresivní terapii do 8 týdnů nebo 5 t1/2 (podle toho, co je delší) před první dávkou;
      • Plánované očkování živou nebo živou atenuovanou vakcínou do 12 týdnů před první dávkou nebo během studie;
      • Obdrželi další biologika, jako je anti-TNF monoklonální protilátková terapie, do 16 týdnů nebo 5 t1/2 (podle toho, co je delší) před první dávkou;
      • Obdrželi makrolidovou antibiotickou terapii do 6 týdnů před screeningem (kromě těch, kteří měli stabilní dávku makrolidových antibiotik po dobu ≥6 měsíců před screeningem a měli během tohoto období alespoň 1 AECOPD).
  18. Obdrželi krevní produkty, jako je lidský krevní albumin, hematopoetické růstové faktory (např. G-CSF) nebo terapii zvyšující počet krevních destiček do 2 týdnů před screeningem;

  19. Jakákoli z následujících abnormalit v laboratorních výsledcích při screeningu:

      • ANC <1,5 × 10⁹/L;
      • TBIL >1,5 × ULN;
      • AST nebo ALT >2 × ULN;
      • Clearance kreatininu <50 mL/min (vypočteno Cockcroft-Gaultovým vzorcem);
      • PLT <90 × 10⁹/L;
      • HGB <90 g/L;
      • Jiné klinicky významné abnormality laboratorních testů, které podle posouzení vyšetřovatele činí účastníka nevhodným pro zařazení; Poznámka: Pokud laboratorní výsledek překračuje prahovou hodnotu stanovenou protokolem, ale je podezření, že je přechodný (kvůli fyziologickým faktorům, chybě testu atd.), nebo je jen mírně nad prahovou hodnotou, může být během screeningového období přetestován jednou (a pouze jednou) pro objasnění. Pokud výsledek přetestování stále překračuje prahovou hodnotu, účastník studie bude vyřazen ze screeningu;

  20. Přítomnost kterékoli z následujících infekčních onemocnění:

      • Pozitivní na HBsAg, nebo negativní na HBsAg, ale pozitivní na HBcAb a pozitivní na HBV-DNA; pozitivní na HCV-Ab a pozitivní na HCV-RNA;
      • Pozitivní na TP-Ab (pokud není negativní na RPR nebo TRUST);
      • Pozitivní na protilátky proti HIV;
  21. Anamnéza těžké alergické reakce nebo známá alergie na XKH001 Injection nebo jeho pomocné látky;
  22. Anamnéza mdlob při pohledu na krev nebo z jehel;
  23. Těhotné nebo kojící ženy;
  24. Darování krve nebo ztráta krve ≥400 ml do 12 týdnů před screeningem, nebo obdrželi transfuzi do 4 týdnů před screeningem;
  25. Účast v jakékoli jiné klinické studii (včetně studií léků a zařízení) a použití zkoumaného léku nebo lékařského zákroku zařízení do 12 týdnů nebo 5 t1/2 (podle toho, co je delší) před screeningem (vypočteno od času posledního použití zkoumaného léku nebo lékařského zákroku zařízení);
  26. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo různých drog do 2 let před podpisem ICF;
  27. Další faktory, které podle názoru vyšetřovatele činí účastníka nevhodným pro studii.