Fase II klinisk undersøgelse til evaluering af effektiviteten og sikkerheden af XKH001-injektion

Inklusionskriterier:

• Studiedeltagere skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at blive inkluderet i dette studie:

  1. Studiedeltageren skal være i stand til at forstå procedure og metoder i dette studie, være villig til at underskrive ICF og strengt overholde det kliniske studieforslag for at gennemføre dette studie, og kunne selvstændigt udfylde studie-relaterede spørgeskemaer;
  2. Studiedeltageren skal være i alderen 40-80 år (inklusiv) på tidspunktet for underskrivelse af ICF, kan være enten mand eller kvinde;
  3. Studiedeltageren har en BMI ≥16,0 kg/m²;

  4. Studiedeltagere diagnosticeret med KOL i ≥12 måneder (diagnosticeret i henhold til GOLD 2024) og opfylder følgende kriterier:

     • Nuværende ryger eller tidligere ryger med en rygehistorie på ≥10 pakkeår (1 pakkeår beregnes som: [gennemsnitligt antal cigaretter røget per dag × antal år]/20; f.eks. 1 pakkeår = rygning af 20 cigaretter per dag i 1 år, eller rygning af 10 cigaretter per dag i 2 år.); Moderat til svær luftstrømsbegrænsning (post-bronkodiltator FEV1/FVC <70 %, post-bronkodiltator FEV1-måling ≥30 % og <80 % af forventet værdi);
     • Dokumenteret høj risiko for eksacerbationer, defineret som ≥2 moderate eller ≥1 svær eksacerbation i året før screening: En moderat eksacerbation defineres som en AECOPD, der kræver brug af systemiske kortikosteroider (intramuskulært, intravenøst eller peroralt) og/eller antibiotika (dog kvalificerer brug af antibiotika alene ikke som en moderat eksacerbation, medmindre det er dokumenteret, at antibiotikabrugen var nødvendig for at behandle forværrede KOL-symptomer); en af de to påkrævede moderate eksacerbationer skal have krævet systemiske kortikosteroider; en svær eksacerbation defineres som en AECOPD, der kræver indlæggelse eller observation på en skadestue/akutmodtagelse i >24 timer;
     • Modtaget inhaleret baggrundsvedligeholdelsesterapi [trippelterapi (ICS + LABA + LAMA) eller dobbeltterapi (LABA + LAMA eller ICS + LABA)] i ≥3 måneder før randomisering, med en stabil dosis i mindst 1 måned før underskrivelse af ICF og under screeningsperioden;
  5. Helt blod EOS-tælling ≥150/μL under screeningsperioden;
  6. Kvindelige studiedeltagere i den fødedygtige alder og deres mandlige partnere, og mandlige studiedeltagere og deres kvindelige partnere, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under studiet og i 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, og have ingen planer om at få børn, sæddonation eller ægdonation (se Appendiks 1: Præventionsforanstaltninger, Definition af fødedygtig alder og Præventionskrav for detaljer).

Eksklusionskriterier:

• Studiedeltagere med et af følgende kan ikke inkluderes i dette studie:

  1. Tilstedeværelse af enhver anden respiratorisk lidelse end KOL, inklusive:

     • Nuværende diagnose af astma eller en historie med astma i henhold til GINA eller andre anerkendte retningslinjer;
     • Diagnose af alfa-1-antitrypsin-mangel;
     • Andre samtidige aktive eller klinisk signifikante respiratoriske lidelser, der ville påvirke studiet signifikant: såsom aktiv lungetuberkulose, lungekræft (inklusive mistænkt malign lungenodule [Kategori 4]), bronkiektasier, sarkoidose, lungefibrose, interstitiel lungesygdom, cystisk fibrose, oblitererende bronkiolitis, pulmonal arteriel hypertension osv.;
  2. AECOPD (inklusive mild, moderat og svær; for definitioner af moderat og svær AECOPD, se Inklusionskriterium 4, punkt 3) og/eller luftvejsinfektion inden for 4 uger før screening og før randomisering;
  3. Tegn og/eller symptomer på cor pulmonale og/eller højre ventrikelsvigt;
  4. Hyperkapni, der kræver brug af BiPAP;
  5. Modtager i øjeblikket eller planlægger at starte langtidsiltterapi (>15 timers ilt per dag) eller mekanisk ventilation under studiet;
  6. Deltagelse eller planlagt deltagelse i et intensivt KOL-rehabiliteringsprogram inden for 4 uger før screening (studiedeltagere i vedligeholdelsesfasen af et rehabiliteringsprogram kan overvejes til inklusion);
  7. Planlagt lunge-resektion eller lungevolumenreduktionskirurgi, eller en historie med sådan kirurgi;
  8. Tilstedeværelse af enhver Grad ≥2 (NCI-CTCAE version 6.0) lipidprofil-abnormalitet (indflydelsen af fysiologiske faktorer som kost skal udelukkes);
  9. Samtidig autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi (f.eks. reumatoid artritis, inflammatorisk tarmsygdom, primær biliær cirrose, systemisk lupus erythematosus, multipel sklerose);
  10. Kendt eller mistænkt historie med en immunsuppressiv sygdom, inklusive en historie med invasiv opportunistisk infektion (f.eks. TB, histoplasmose, listeriose, coccidioidomykose, pneumocystose, aspergillose), selvom infektionen er løst/nedsat; eller, efter forsøgslederens vurdering, en historie med unormalt hyppige, tilbagevendende eller forlængede infektioner;
  11. Bekræftet aktiv parasitinfektion; mistænkt parasitinfektion eller høj risiko for infektion, medmindre klinisk vurdering og (hvis nødvendigt) laboratorievurdering har udelukket aktiv infektion før randomisering;
  12. Bekræftet akut eller kronisk infektion, der kræver behandling med systemiske antibiotika, antivirale midler, antimykotika, antiparasitære midler eller antiprotozoer inden for 4 uger før screening eller under screeningsperioden;
  13. Gennemgået Grad III eller IV kirurgi (som defineret i "Administrative Foranstaltninger for Graduering af Medicinske Institutions Kirurgier", se Appendiks 2: Kirurgisk Gradueringsstyring for detaljer) inden for 12 uger før screening (eksklusiv paracentesebiopsi); eller planlagt kirurgi, der kræver generel anæstesi eller indlæggelse >1 dag under studiet;

  14. Tilstedeværelse af andre alvorlige sygdomme, der efter forsøgslederens vurdering kan påvirke patientens deltagelse i dette forsøg, herunder men ikke begrænset til: sygdomme, der alvorligt påvirker overlevelse, ukontrolleret diabetes mellitus, nyreinsufficiens, der kræver dialyse, Child-Pugh Klasse B/C leverfunktion, demyeliniseringssygdomme, neurologiske og psykologiske lidelser osv.;

  15. Klinisk signifikant kardiovaskulær lidelse inden for 6 måneder før screening. Kardiovaskulære lidelser inkluderer men er ikke begrænset til:

      • To-dimensionelt ekkokardiogram, der viser en LVEF <50 %;
      • Akut myokardieinfarkt;
      • Svær/ustabil angina pectoris;
      • Historie med arteriel tromboembolisme, inklusive men ikke begrænset til cerebrovaskulært accident og transient iskæmisk anfald;
      • Congestivt hjertesvigt (NYHA funktionel klasse >II);
      • Enhver klinisk signifikant abnormalitet i rytme, ledning eller morfologi på et hvile-ECG, komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek;
      • Gennemsnitligt hvile-QTc-interval ≥500 msek opnået fra 3 ECG'er (korrigeret ved hjælp af Fridericias formel, se Appendiks 3: Beregningsformler for QTcF og RR for detaljer);
      • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-intervallforlængelse eller arrytmiske hændelser, såsom hypokalæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklaret pludselig død i en førstegradsslægtning under 40 år, eller enhver samtidig medicinering kendt for at forlænge QT-intervallet;
      • Hypertension ikke kontrolleret af antihypertensiv medicin (systolisk blodtryk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg);
  16. Studiedeltagere med en ondartet neoplasme inden for 5 år før screening eller i øjeblikket (Bemærk: ① Studiedeltagere med carcinoma in situ i cervix, der er resekeret, adækvat behandlet og i øjeblikket har ingen tegn på sygdomsrecidiv, kan deltage i dette studie; ② Studiedeltagere med basalcellecarcinom eller spinocellulært carcinom i huden, der er fuldstændigt resekeret, adækvat behandlet og i øjeblikket har ingen tegn på sygdomsrecidiv, kan deltage i dette studie);

  17. Patienter, der modtager følgende lægemidler eller behandlinger, der er forbudt som samtidig terapi:

      • Tidligere brug af biologika med effekt i behandling af KOL, såsom Benralizumab, Mepolizumab, Omalizumab, Dupilumab osv. (for Fase IIb kan inklusion overvejes baseret på brug og terapeutisk effekt, som vurderet af forsøgslederen);
      • Modtaget aminofylin, PDE-4-hæmmere, leukotrienreceptorantagonister og andre systemiske behandlinger for KOL inden for 2 uger eller 5 t1/2 (afhængigt af hvad der er længst) før første dosis;
      • Modtaget systemiske kortikosteroider (eksklusiv topisk, oftalmisk eller intranasal brug af kortikosteroider) eller systemiske immunsuppressiva/immunmodulatorer (f.eks. Methotrexat) inden for 4 uger før første dosis;
      • Brug af kinesiske urtemediciner med terapeutisk effekt på KOL (eksklusiv topiske præparater) inden for 4 uger før første dosis;
      • Modtaget IVIG-terapi eller allergen-SIT inden for 8 uger eller 5 t1/2 (afhængigt af hvad der er længst) før første dosis;
      • Modtaget B- og/eller T-celle-målrettet immunsuppressiv terapi inden for 8 uger eller 5 t1/2 (afhængigt af hvad der er længst) før første dosis;
      • Planlagt vaccination med en levende eller levende-attenueret vaccine inden for 12 uger før første dosis eller under studiet;
      • Modtaget andre biologika såsom anti-TNF-monoklonalt antistof-terapi inden for 16 uger eller 5 t1/2 (afhængigt af hvad der er længst) før første dosis;
      • Modtaget makrolidantibiotika-terapi inden for 6 uger før screening (undtagen dem, der havde været på en stabil dosis af makrolidantibiotika i ≥6 måneder før screening og havde mindst 1 AECOPD i denne periode).
  18. Modtaget blodprodukter såsom humant blodalbumin, hæmatopoietiske vækstfaktorer (f.eks. G-CSF) eller blodpladeforøgende terapi inden for 2 uger før screening;

  19. Enhver af følgende abnormaliteter i laboratorieprøveresultater ved screening:

      • ANC <1,5 × 10⁹/L;
      • TBIL >1,5 × ULN;
      • AST eller ALT >2 × ULN;
      • Kreatininclearance <50 mL/min (beregnet ved Cockcroft-Gault formlen);
      • PLT <90 × 10⁹/L;
      • HGB <90 g/L;
      • Andre klinisk signifikante laboratorieprøveabnormaliteter, der efter forsøgslederens vurdering gør deltageren uegnet til inklusion; Bemærk: Hvis et laboratorieprøveresultat overskrider protokol-specifikt tærskelværdi, men mistænkes for at være transient (på grund af fysiologiske faktorer, testfejl osv.), eller kun er lidt over tærsklen, kan det genprøves én gang (og kun én gang) under screeningsperioden for afklaring. Hvis genprøveresultatet stadig overskrider tærsklen, vil studiedeltageren være en screen failure;

  20. Tilstedeværelse af en af følgende infektionssygdomme:

      • Positiv for HBsAg, eller negativ for HBsAg men positiv for HBcAb og positiv for HBV-DNA; positiv for HCV-Ab og positiv for HCV-RNA;
      • Positiv for TP-Ab (medmindre negativ på RPR eller TRUST);
      • Positiv for HIV-antistof;
  21. Historie med svær allergisk reaktion eller kendt allergi over for XKH001 Injektion eller dets hjælpestoffer;
  22. Historie med besvimelse ved synet af blod eller fra nåle;
  23. Gravide eller ammende kvinder;
  24. Bloddonation eller blodtab på ≥400 mL inden for 12 uger før screening, eller modtaget transfusion inden for 4 uger før screening;
  25. Deltagelse i ethvert andet klinisk studie (inklusive lægemiddel- og device-studier) og brug af et undersøgelseslægemiddel eller medicinsk device-intervention inden for 12 uger eller 5 t1/2 (afhængigt af hvad der er længst) før screening (beregnet fra tidspunktet for sidste brug af undersøgelseslægemidlet eller medicinsk device-intervention);
  26. Historie med alkoholmisbrug eller forskelligt stofmisbrug inden for 2 år før underskrivelse af ICF;
  27. Andre faktorer, der efter forsøgslederens mening gør deltageren uegnet til studiet.