Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der XKH001-Injektion

Einschlusskriterien:

• Studienteilnehmer müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in diese Studie aufgenommen zu werden:

  1. Der Studienteilnehmer ist in der Lage, die Verfahren und Methoden dieser Studie zu verstehen, ist bereit, die Einwilligungserklärung (ICF) zu unterzeichnen und sich streng an das klinische Studienprotokoll zu halten, um diese Studie abzuschließen, und kann studienbezogene Fragebögen eigenständig ausfüllen;
  2. Der Studienteilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF 40-80 Jahre alt (einschließlich) sein, kann männlich oder weiblich sein;
  3. Der Studienteilnehmer hat einen BMI ≥16,0 kg/m²;

  4. Studienteilnehmer mit einer COPD-Diagnose seit ≥12 Monaten (diagnostiziert nach GOLD 2024) und die folgenden Kriterien erfüllen:

     • Aktuelle Raucher oder ehemalige Raucher mit einer Raucheranamnese von ≥10 Packungsjahren (1 Packungsjahr wird berechnet als: [durchschnittliche Anzahl gerauchter Zigaretten pro Tag × Anzahl Jahre]/20; z.B. 1 Packungsjahr = Rauchen von 20 Zigaretten pro Tag für 1 Jahr oder Rauchen von 10 Zigaretten pro Tag für 2 Jahre.); Mäßige bis schwere Atemflussbegrenzung (postbronchodilatatorisches FEV1/FVC <70 %, postbronchodilatatorischer FEV1-Wert ≥30 % und <80 % des Sollwerts);
     • Dokumentiertes hohes Exazerbationsrisiko, definiert als ≥2 mäßige oder ≥1 schwere Exazerbation(en) im Jahr vor dem Screening: Eine mäßige Exazerbation ist definiert als eine AECOPD, die den Einsatz von systemischen Kortikosteroiden (intramuskulär, intravenös oder oral) und/oder Antibiotika erfordert (jedoch qualifiziert der alleinige Einsatz von Antibiotika nicht als mäßige Exazerbation, es sei denn, es ist dokumentiert, dass der Antibiotikaeinsatz zur Behandlung einer Verschlechterung der COPD-Symptome notwendig war); eine der beiden erforderlichen mäßigen Exazerbationen muss systemische Kortikosteroide erfordert haben; eine schwere Exazerbation ist definiert als eine AECOPD, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Beobachtung in einer Notaufnahme/dringenden Versorgungseinrichtung für >24 Stunden erfordert;
     • Erhielt eine inhalative Hintergrund-Erhaltungstherapie [Tripeltherapie (ICS + LABA + LAMA) oder Dualtherapie (LABA + LAMA oder ICS + LABA)] für ≥3 Monate vor der Randomisierung, mit einer stabilen Dosis für mindestens 1 Monat vor Unterzeichnung der ICF und während des Screening-Zeitraums;
  5. Vollblut-EOS-Zahl ≥150/µL während des Screening-Zeitraums;
  6. Weibliche Studienteilnehmer mit gebärfähigem Potenzial und ihre männlichen Partner sowie männliche Studienteilnehmer und ihre weiblichen Partner müssen während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen und keine Pläne für Kinderwunsch, Samenspende oder Eizellspende haben (siehe Anhang 1: Verhütungsmaßnahmen, Definition von gebärfähigem Potenzial und Verhütungsanforderungen für Einzelheiten).

Ausschlusskriterien:

• Studienteilnehmer mit einem der folgenden Kriterien können nicht in diese Studie aufgenommen werden:

  1. Vorliegen einer anderen Atemwegserkrankung als COPD, einschließlich:

     • Aktuelle Asthmadiagnose oder Asthmannamnese nach GINA oder anderen anerkannten Leitlinien;
     • Diagnose eines Alpha-1-Antitrypsinmangels;
     • Andere begleitende aktive oder klinisch signifikante Atemwegserkrankungen, die die Studie signifikant beeinflussen würden: wie aktive Lungentuberkulose, Lungenkrebs (einschließlich verdächtiger maligner Lungenknoten [Kategorie 4]), Bronchiektasen, Sarkoidose, Lungenfibrose, interstitielle Lungenerkrankung, Mukoviszidose, obliterierende Bronchiolitis, pulmonale arterielle Hypertonie usw.;
  2. AECOPD (einschließlich leichter, mäßiger und schwerer; für Definitionen von mäßiger und schwerer AECOPD siehe Einschlusskriterium 4, Punkt 3) und/oder Atemwegsinfektion innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening und vor der Randomisierung;
  3. Anzeichen und/oder Symptome eines Cor pulmonale und/oder einer Rechtsherzinsuffizienz;
  4. Hyperkapnie, die den Einsatz von BiPAP erfordert;
  5. Derzeitige oder geplante Langzeitsauerstofftherapie (>15 Stunden Sauerstoff pro Tag) oder mechanische Beatmung während der Studie;
  6. Teilnahme oder geplante Teilnahme an einem intensiven COPD-Rehabilitationsprogramm innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening (Studienteilnehmer in der Erhaltungsphase eines Rehabilitationsprogramms können für eine Aufnahme in Betracht gezogen werden);
  7. Geplante Lungenresektion oder Lungenvolumenreduktionschirurgie oder Anamnese einer solchen Operation;
  8. Vorliegen von Lipidprofil-Anomalien jeglichen Grades ≥2 (NCI-CTCAE Version 6.0) (der Einfluss physiologischer Faktoren wie Ernährung sollte ausgeschlossen werden);
  9. Begleitende Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppressivum-Therapie erfordert (z.B. rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, primäre biliäre Zirrhose, systemischer Lupus erythematodes, Multiple Sklerose);
  10. Bekannte oder vermutete Anamnese einer immunsuppressiven Erkrankung, einschließlich einer Anamnese invasiver opportunistischer Infektionen (z.B. TB, Histoplasmose, Listeriose, Kokzidioidomykose, Pneumozystose, Aspergillose), selbst wenn die Infektion abgeklungen/abgeheilt ist; oder, nach Ermessen des Prüfers, eine Anamnese ungewöhnlich häufiger, wiederkehrender oder verlängerter Infektionen;
  11. Bestätigte aktive parasitäre Infektion; vermutete parasitäre Infektion oder hohes Infektionsrisiko, es sei denn, die klinische Beurteilung und (falls erforderlich) die Laborbeurteilung haben eine aktive Infektion vor der Randomisierung ausgeschlossen;
  12. Bestätigte akute oder chronische Infektion, die eine Behandlung mit systemischen Antibiotika, Antiviralia, Antimykotika, Antiparasitika oder Antiprotozoen innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder während des Screening-Zeitraums erforderte;
  13. Unterzog sich einer Operation des Grades III oder IV (wie definiert in den "Verwaltungsmaßnahmen für die Einstufung von Krankenhausoperationen", siehe Anhang 2: Chirurgische Einstufungsverwaltung für Einzelheiten) innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening (ausgenommen Parazentesebiopsie); oder geplante Operation, die während der Studie eine Vollnarkose oder einen Krankenhausaufenthalt >1 Tag erfordert;
  14. Vorliegen anderer schwerer Erkrankungen, die nach Ermessen des Prüfers die Teilnahme des Patienten an dieser Studie beeinträchtigen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Erkrankungen, die das Überleben schwer beeinträchtigen, unkontrollierter Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, die eine Dialyse erfordert, Child-Pugh-Klasse B/C Leberfunktion, Demyelinisierungserkrankungen, neurologische und psychologische Störungen usw.;

  15. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Störung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening. Kardiovaskuläre Störungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf:

      • Zweidimensionales Echokardiogramm zeigt einen LVEF <50 %;
      • Akuter Myokardinfarkt;
      • Schwere/instabile Angina pectoris;
      • Anamnese einer arteriellen Thromboembolie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zerebrovaskulären Unfall und transitorische ischämische Attacke;
      • Kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Funktionsklasse >II);
      • Jede klinisch signifikante Anomalie in Rhythmus, Leitung oder Morphologie im Ruhe-EKG, kompletter Linksschenkelblock, AV-Block dritten Grades, AV-Block zweiten Grades, PR-Intervall >250 ms;
      • Mittleres Ruhe-QTc-Intervall ≥500 ms, ermittelt aus 3 EKGs (korrigiert mit der Fridericia-Formel, siehe Anhang 3: Berechnungsformeln für QTcF und RR für Einzelheiten);
      • Jeder Faktor, der das Risiko einer QTc-Intervall-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöht, wie Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod bei einem Verwandten ersten Grades unter 40 Jahren oder jede begleitende Medikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert;
      • Hypertonie, die nicht durch Antihypertensiva kontrolliert wird (systolischer Blutdruck >160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg);
  16. Studienteilnehmer mit einem malignen Neoplasma innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening oder aktuell (Hinweis: ① Studienteilnehmer mit einem in-situ-Zervixkarzinom, das reseziert, angemessen behandelt wurde und derzeit keinen Hinweis auf Krankheitsrezidiv aufweist, können an dieser Studie teilnehmen; ② Studienteilnehmer mit einem Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das vollständig reseziert, angemessen behandelt wurde und derzeit keinen Hinweis auf Krankheitsrezidiv aufweist, können an dieser Studie teilnehmen);

  17. Patienten, die die folgenden als begleitende Therapie verbotenen Medikamente oder Behandlungen erhalten:

      • Vorheriger Einsatz von Biologika mit Wirksamkeit bei der Behandlung von COPD, wie Benralizumab, Mepolizumab, Omalizumab, Dupilumab usw. (für Phase IIb kann eine Aufnahme basierend auf Einsatz und therapeutischer Wirkung, wie vom Prüfer bewertet, in Betracht gezogen werden);
      • Erhielt Aminophyllin, PDE-4-Hemmer, Leukotrienrezeptorantagonisten und andere systemische Behandlungen für COPD innerhalb von 2 Wochen oder 5 t1/2 (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis;
      • Erhielt systemische Kortikosteroide (ausgenommen topische, ophthalmische oder intranasale Anwendung von Kortikosteroiden) oder systemische Immunsuppressiva/Immunmodulatoren (z.B. Methotrexat) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
      • Einsatz von chinesischen Kräuterheilmitteln mit therapeutischer Wirkung auf COPD (ausgenommen topische Präparate) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
      • Erhielt IVIG-Therapie oder Allergen-SIT innerhalb von 8 Wochen oder 5 t1/2 (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis;
      • Erhielt B- und/oder T-Zell-zielgerichtete immunsuppressive Therapie innerhalb von 8 Wochen oder 5 t1/2 (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis;
      • Geplante Impfung mit einem Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoff innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis oder während der Studie;
      • Erhielt andere Biologika wie Anti-TNF-monoklonale Antikörpertherapie innerhalb von 16 Wochen oder 5 t1/2 (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis;
      • Erhielt Makrolid-Antibiotikatherapie innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening (außer denen, die vor dem Screening ≥6 Monate lang eine stabile Dosis von Makrolid-Antibiotika eingenommen hatten und während dieser Zeit mindestens 1 AECOPD hatten).
  18. Erhielt Blutprodukte wie Humanalbumin, hämatopoetische Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) oder plättchensteigernde Therapie innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening;

  19. Eine der folgenden Anomalien in den Laborergebnissen beim Screening:

      • ANC <1,5 × 10⁹/L;
      • TBIL >1,5 × ULN;
      • AST oder ALT >2 × ULN;
      • Kreatinin-Clearance <50 mL/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel);
      • PLT <90 × 10⁹/L;
      • HGB <90 g/L;
      • Andere klinisch signifikante Laboranomalien, die nach Ermessen des Prüfers den Teilnehmer für eine Aufnahme ungeeignet machen; Hinweis: Wenn ein Laborergebnis den protokollspezifischen Schwellenwert überschreitet, aber vorübergehend vermutet wird (aufgrund physiologischer Faktoren, Testfehler usw.) oder nur leicht über dem Schwellenwert liegt, kann es während des Screening-Zeitraums einmal (und nur einmal) zur Klärung erneut getestet werden. Wenn das Wiederholungsergebnis den Schwellenwert immer noch überschreitet, wird der Studienteilnehmer ein Screen-Failure sein;

  20. Vorliegen einer der folgenden Infektionskrankheiten:

      • Positiv für HBsAg oder negativ für HBsAg, aber positiv für HBcAb und positiv für HBV-DNA; positiv für HCV-Ab und positiv für HCV-RNA;
      • Positiv für TP-Ab (es sei denn, negativ bei RPR oder TRUST);
      • Positiv für HIV-Antikörper;
  21. Anamnese einer schweren allergischen Reaktion oder bekannte Allergie gegen XKH001-Injektion oder seine Hilfsstoffe;
  22. Anamnese von Ohnmacht beim Anblick von Blut oder Nadeln;
  23. Schwangere oder stillende Frauen;
  24. Blutspende oder Blutverlust von ≥400 ml innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening oder erhielt eine Transfusion innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening;
  25. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie (einschließlich Arzneimittel- und Gerätestudien) und Einsatz eines Prüfpräparats oder medizinischen Geräteeingriffs innerhalb von 12 Wochen oder 5 t1/2 (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening (berechnet ab dem Zeitpunkt des letzten Einsatzes des Prüfpräparats oder medizinischen Geräteeingriffs);
  26. Anamnese von Alkoholmissbrauch oder Drogenmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor Unterzeichnung der ICF;
  27. Andere Faktoren, die nach Meinung des Prüfers den Teilnehmer für die Studie ungeeignet machen.