Faza II badania klinicznego w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa iniekcji XKH001

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby zostać zakwalifikowani do tego badania:

  1. Uczestnik badania jest w stanie zrozumieć procedury i metody tego badania, jest gotowy podpisać świadomą zgodę (ICF) i ściśle przestrzegać protokołu badania klinicznego w celu jego ukończenia oraz może samodzielnie wypełnić kwestionariusze związane z badaniem;
  2. Uczestnik badania musi mieć w wieku 40-80 lat (włącznie) w momencie podpisywania ICF, może być płci męskiej lub żeńskiej;
  3. Uczestnik badania ma BMI ≥16,0 kg/m²;

  4. Uczestnicy badania z rozpoznaną POChP przez ≥12 miesięcy (zdiagnozowaną zgodnie z GOLD 2024) i spełniający poniższe kryteria:

     • Obecny palacz lub były palacz z historią palenia ≥10 paczkolat (1 paczkorok oblicza się jako: [średnia liczba papierosów palonych dziennie × liczba lat]/20; np. 1 paczkorok = palenie 20 papierosów dziennie przez 1 rok lub palenie 10 papierosów dziennie przez 2 lata);
       Umiarkowane do ciężkie ograniczenie przepływu powietrza (FEV1/FVC po rozkurczu oskrzeli <70%, pomiar FEV1 po rozkurczu oskrzeli ≥30% i <80% wartości przewidywanej);
     • Udokumentowane wysokie ryzyko zaostrzeń, zdefiniowane jako ≥2 umiarkowane lub ≥1 ciężkie zaostrzenie w roku poprzedzającym badanie przesiewowe: Umiarkowane zaostrzenie definiuje się jako AECOPD wymagające stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów (domięśniowo, dożylnie lub doustnie) i/lub antybiotyków (jednak stosowanie samych antybiotyków nie kwalifikuje się jako umiarkowane zaostrzenie, chyba że udokumentowano, że zastosowanie antybiotyku było konieczne do leczenia pogorszenia objawów POChP); jedno z dwóch wymaganych umiarkowanych zaostrzeń musiało wymagać ogólnoustrojowych kortykosteroidów; ciężkie zaostrzenie definiuje się jako AECOPD wymagające hospitalizacji lub obserwacji na izbie przyjęć/pogotowiu przez >24 godziny;
     • Otrzymywał inhalujące leczenie podtrzymujące w tle [potrójną terapię (ICS + LABA + LAMA) lub podwójną terapię (LABA + LAMA lub ICS + LABA)] przez ≥3 miesiące przed randomizacją, ze stabilną dawką przez co najmniej 1 miesiąc przed podpisaniem ICF i w okresie badań przesiewowych;
  5. Liczba eozynofili we krwi pełnej ≥150/μL w okresie badań przesiewowych;
  6. Kobiece uczestniczki badania w wieku rozrodczym i ich partnerzy płci męskiej oraz męscy uczestnicy badania i ich partnerki płci żeńskiej muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego oraz nie planować posiadania dzieci, oddawania nasienia lub komórek jajowych (szczegóły patrz Załącznik 1: Środki antykoncepcyjne, definicja wieku rozrodczego i wymagania dotyczące antykoncepcji).

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy badania z którymkolwiek z poniższych nie mogą zostać zakwalifikowani do tego badania:

  1. Obecność jakiegokolwiek zaburzenia oddechowego innego niż POChP, w tym:

     • Obecne rozpoznanie astmy lub wywiad w kierunku astmy zgodnie z wytycznymi GINA lub innymi uznanymi wytycznymi;
     • Rozpoznanie niedoboru alfa-1-antytrypsyny;
     • Inne współistniejące aktywne lub klinicznie istotne zaburzenia oddechowe, które mogłyby znacząco wpłynąć na badanie: takie jak aktywna gruźlica płuc, rak płuca (w tym podejrzany złośliwy guzek płuca [Kategoria 4]), rozstrzenie oskrzeli, sarkoidoza, włóknienie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, mukowiscydoza, zarostowe zapalenie oskrzelików, nadciśnienie płucne itp.;
  2. AECOPD (w tym łagodne, umiarkowane i ciężkie; definicje umiarkowanego i ciężkiego AECOPD patrz Kryterium włączenia 4, punkt 3) i/lub zakażenie dróg oddechowych w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym i przed randomizacją;
  3. Objawy i/lub symptomy serca płucnego i/lub niewydolności prawej komory;
  4. Hiperkapnia wymagająca stosowania BiPAP;
  5. Obecnie otrzymuje lub planuje rozpocząć długoterminową tlenoterapię (>15 godzin tlenu dziennie) lub wentylację mechaniczną podczas badania;
  6. Uczestnictwo lub planowane uczestnictwo w intensywnym programie rehabilitacji POChP w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym (uczestnicy badania w fazie podtrzymującej programu rehabilitacji mogą być rozważani do kwalifikacji);
  7. Planowana resekcja płuca lub operacja redukcji objętości płuca, lub wywiad takiej operacji;
  8. Obecność jakichkolwiek nieprawidłowości w lipidogramie o stopniu ≥2 (NCI-CTCAE wersja 6.0) (wpływ czynników fizjologicznych, takich jak dieta, powinien być wykluczony);
  9. Współistniejąca choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (np. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, pierwotna marskość żółciowa, toczeń rumieniowaty układowy, stwardnienie rozsiane);
  10. Znany lub podejrzewany wywiad choroby immunosupresyjnej, w tym wywiad inwazyjnych zakażeń oportunistycznych (np. gruźlica, histoplazmoza, listerioza, kokcydioidomikoza, pneumocystoza, aspergiloza), nawet jeśli zakażenie zostało wyleczone/ustąpiło; lub, w ocenie badacza, wywiad nieprawidłowo częstych, nawracających lub przedłużających się zakażeń;
  11. Potwierdzone aktywne zakażenie pasożytnicze; podejrzewane zakażenie pasożytnicze lub wysokie ryzyko zakażenia, chyba że ocena kliniczna i (w razie potrzeby) ocena laboratoryjna wykluczyły aktywne zakażenie przed randomizacją;
  12. Potwierdzone ostre lub przewlekłe zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowymi antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi, przeciwgrzybiczymi, przeciwpasożytniczymi lub przeciw pierwotniakom w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub w okresie badań przesiewowych;
  13. Przebyta operacja III lub IV stopnia (zgodnie z definicją w "Zarządzeniach dotyczących stopniowania operacji w placówkach medycznych", szczegóły patrz Załącznik 2: Zarządzanie stopniowaniem operacji) w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym (z wyłączeniem biopsji punkcyjnej); lub planowana operacja wymagająca znieczulenia ogólnego lub hospitalizacji >1 dzień podczas badania;
  14. Obecność innych poważnych chorób, które w ocenie badacza mogą wpłynąć na udział pacjenta w tym badaniu, w tym, ale nie ograniczając się do: chorób poważnie wpływających na przeżycie, niekontrolowanej cukrzycy, niewydolności nerek wymagającej dializ, czynności wątroby w klasie B/C wg Child-Pugh, chorób demielinizacyjnych, zaburzeń neurologicznych i psychologicznych itp.;

  15. Klinicznie istotne zaburzenie sercowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
      Zaburzenia sercowo-naczyniowe obejmują, ale nie są ograniczone do:

      • Dwuwymiarowe badanie echokardiograficzne wykazujące LVEF <50%;
      • Ostry zawał mięśnia sercowego;
      • Ciasna/niestabilna dławica piersiowa;
      • Wywiad zakrzepowo-zatorowy tętniczy, w tym, ale nie ograniczając się do, udaru mózgu i przemijającego ataku niedokrwiennego;
      • Niewydolność serca zastoinowa (funkcjonalna klasa NYHA >II);
      • Jakakolwiek klinicznie istotna nieprawidłowość rytmu, przewodzenia lub morfologii w spoczynkowym EKG, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia, blok serca II stopnia, odstęp PR >250 ms;
      • Średni odstęp QTc w spoczynku ≥500 ms uzyskany z 3 zapisów EKG (skorygowany za pomocą wzoru Fridericii, szczegóły patrz Załącznik 3: Wzory obliczeniowe dla QTcF i RR);
      • Jakikolwiek czynnik zwiększający ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmicznych, taki jak hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, rodzinny wywiad zespołu długiego QT lub niewyjaśniona nagła śmierć u krewnego pierwszego stopnia w wieku poniżej 40 lat, lub jakikolwiek współistniejący lek znany z wydłużania odstępu QT;
      • Nadciśnienie tętnicze niekontrolowane lekami przeciwnadciśnieniowymi (ciśnienie skurczowe >160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe >100 mmHg);
  16. Uczestnicy badania z nowotworem złośliwym w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym lub obecnie (Uwaga: ① Uczestnicy badania z rakiem in situ szyjki macicy, który został wycięty, odpowiednio leczony i obecnie nie ma dowodów na nawrót choroby, mogą uczestniczyć w tym badaniu; ② Uczestnicy badania z rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry, który został całkowicie wycięty, odpowiednio leczony i obecnie nie ma dowodów na nawrót choroby, mogą uczestniczyć w tym badaniu);

  17. Pacjenci otrzymujący następujące leki lub terapie, które są zabronione jako leczenie współistniejące:

      • Wcześniejsze stosowanie leków biologicznych skutecznych w leczeniu POChP, takich jak Benralizumab, Mepolizumab, Omalizumab, Dupilumab itp. (dla fazy IIb, kwalifikacja może być rozważana na podstawie stosowania i efektu terapeutycznego, ocenianego przez badacza);
      • Otrzymywał aminofilinę, inhibitory PDE-4, antagonistów receptorów leukotrienowych i inne ogólnoustrojowe leczenia POChP w ciągu 2 tygodni lub 5 t1/2 (co jest dłuższe) przed pierwszą dawką;
      • Otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy (z wyłączeniem miejscowego, okulistycznego lub donosowego stosowania kortykosteroidów) lub ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne/immunomodulujące (np. Metotreksat) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
      • Stosowanie chińskich ziół leczniczych o działaniu terapeutycznym na POChP (z wyłączeniem preparatów miejscowych) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
      • Otrzymywał terapię IVIG lub alergen-SIT w ciągu 8 tygodni lub 5 t1/2 (co jest dłuższe) przed pierwszą dawką;
      • Otrzymywał terapię immunosupresyjną ukierunkowaną na limfocyty B i/lub T w ciągu 8 tygodni lub 5 t1/2 (co jest dłuższe) przed pierwszą dawką;
      • Planowane szczepienie żywą lub atenuowaną żywą szczepionką w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką lub podczas badania;
      • Otrzymywał inne leki biologiczne, takie jak terapia przeciwciałem monoklonalnym anty-TNF, w ciągu 16 tygodni lub 5 t1/2 (co jest dłuższe) przed pierwszą dawką;
      • Otrzymywał terapię antybiotykiem makrolidowym w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym (z wyjątkiem tych, którzy otrzymywali stabilną dawkę antybiotyków makrolidowych przez ≥6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i mieli co najmniej 1 AECOPD w tym okresie).
  18. Otrzymywał produkty krwiopochodne, takie jak albumina ludzka, czynniki wzrostu krwiotwórczego (np. G-CSF) lub terapię zwiększającą liczbę płytek krwi w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym;

  19. Jakakolwiek z poniższych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych podczas badań przesiewowych:

      • ANC <1,5 × 10⁹/L;
      • TBIL >1,5 × ULN;
      • AST lub ALT >2 × ULN;
      • Klirens kreatyniny <50 mL/min (obliczony wzorem Cockcrofta-Gaulta);
      • PLT <90 × 10⁹/L;
      • HGB <90 g/L;
      • Inne klinicznie istotne nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które w ocenie badacza sprawiają, że uczestnik nie nadaje się do kwalifikacji; Uwaga: Jeśli wynik badania laboratoryjnego przekracza określony w protokole próg, ale podejrzewa się, że jest przejściowy (z powodu czynników fizjologicznych, błędu testu itp.), lub jest tylko nieznacznie powyżej progu, może zostać ponownie przetestowany raz (i tylko raz) w okresie badań przesiewowych w celu wyjaśnienia.
        Jeśli wynik ponownego testu nadal przekracza próg, uczestnik badania zostanie odrzucony w badaniach przesiewowych;

  20. Obecność którejkolwiek z poniższych chorób zakaźnych:

      • Dodatni wynik HBsAg, lub ujemny wynik HBsAg, ale dodatni wynik HBcAb i dodatni wynik HBV-DNA; dodatni wynik HCV-Ab i dodatni wynik HCV-RNA;
      • Dodatni wynik TP-Ab (chyba że ujemny na RPR lub TRUST);
      • Dodatni wynik przeciwciał HIV;
  21. Wywiad ciężkiej reakcji alergicznej lub znana alergia na XKH001 Injection lub jego składniki pomocnicze;
  22. Wywiad omdleń na widok krwi lub z powodu igieł;
  23. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
  24. Oddanie krwi lub utrata krwi ≥400 mL w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym lub otrzymanie transfuzji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
  25. Uczestnictwo w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym (w tym badaniach leków i urządzeń) i stosowanie leku badawczego lub interwencji medycznego urządzenia w ciągu 12 tygodni lub 5 t1/2 (co jest dłuższe) przed badaniem przesiewowym (obliczone od czasu ostatniego zastosowania leku badawczego lub interwencji medycznego urządzenia);
  26. Wywiad nadużywania alkoholu lub różnych substancji odurzających w ciągu 2 lat przed podpisaniem ICF;
  27. Inne czynniki, które w opinii badacza sprawiają, że uczestnik nie nadaje się do badania.