MTS109 u pacientů s refrakterním autoimunitním onemocněním

Kritéria zařazení:

1) Subjekt nebo jeho/její zákonný zástupce dobrovolně podepsal písemný informovaný souhlas a je ochoten a schopen dodržovat studijní postupy. 2) Věk 18 až 65 let (včetně) v době podpisu informovaného souhlasu, bez omezení pohlaví. 3) Subjekty se SLE musí splňovat následující kritéria: a) Splňují klasifikační kritéria EULAR/ACR 2019 pro systémový lupus erythematodes (SLE); b) Skóre SLEDAI-2K ≥6, s alespoň 1 orgánovou doménou BILAG-2004 se skóre stupně A (závažná manifestace) nebo 2 stupně B (středně závažná manifestace), nebo obojí; nebo skóre SLEDAI-2000 ≥8; c) Splňují definici refrakterního a relabujícího onemocnění: nedostatečná odpověď na konvenční léčbu po dobu delší než 6 měsíců, nebo vzplanutí onemocnění po remisi. Konvenční léčba je definována jako: glukokortikoidy plus alespoň 2 z následujících imunomodulačních látek: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika včetně rituximabu, belimumabu a telitaciceptu. 4) Subjekty s idiopatickou zánětlivou myopatií (IIM) musí splňovat následující kritéria: a) Splňují klasifikační kritéria EULAR/ACR 2017 pro idiopatické zánětlivé myopatie (včetně dermatomyozitidy [DM], polymyozitidy [PM], anti-syntetázového syndromu [ASS] a nekrotizující myopatie [NM]); b) Pozitivita na myositidě-specifické protilátky; c) Středně až těžká IIM během screeningu, definovaná jako: MMT-8 ≤142 s aktivním intersticiálním plicním onemocněním (ILD) (mléčné sklo na HRCT); NEBO MMT-8 <142 a alespoň 2 z následujícího: Celkové hodnocení lékaře (PGA, VAS) ≥2 cm (10cm VAS škála); Celkové hodnocení pacienta (PtGA, VAS) ≥2 cm (10cm VAS škála); Dotazník zdravotního postižení (HAQ-DI) >0,25; Jedna nebo více svalových enzymů (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5 × horní hranice normálu (ULN); d) Splňují definici refrakterního, relabujícího nebo progresivního onemocnění: Refrakterní: nedostatečná odpověď na konvenční léčbu po dobu delší než 6 měsíců, nebo vzplanutí onemocnění po remisi; konvenční léčba definovaná jako u SLE; Progresivní: zhoršující se myozitida nebo rychle progresivní intersticiální plicní onemocnění. 5) Subjekty se systémovou sklerodermií (SSc) musí splňovat následující kritéria: a) Splňují klasifikační kritéria ACR 2013 pro systémovou sklerodermii; b) Pozitivita na SSc-specifické protilátky; c) Splňují definici refrakterního nebo progresivního onemocnění: Refrakterní: nedostatečná odpověď na konvenční léčbu po dobu delší než 6 měsíců, nebo vzplanutí onemocnění po remisi; konvenční léčba definovaná jako u SLE; Progresivní: rychlá progrese kůže (zvýšení mRSS >25 %); nebo progresivní plicní onemocnění (pokles FVC ≥10 %, nebo pokles FVC >5 % s poklesem DLCO ≥15 %). 6) Subjekty s ANCA-asociovanou vaskulitidou (AAV) musí splňovat následující kritéria: a) Splňují klasifikační kritéria ACR/EULAR 2022 pro ANCA-asociovanou vaskulitidu, včetně mikroskopické polyangiitidy, granulomatózy s polyangiitidou a eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou; b) Pozitivita na ANCA-asociované protilátky (MPO-ANCA nebo PR3-ANCA); c) Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 (celkové skóre 63), indikující aktivní vaskulitidu; d) Splňují definici refrakterního: nedostatečná odpověď na konvenční léčbu po dobu delší než 6 měsíců, nebo vzplanutí onemocnění po remisi; konvenční léčba definovaná jako u SLE. 7) Subjekty se Sjögrenovým syndromem (SS) musí splňovat následující kritéria: a) Splňují kritéria AECG 2002 pro primární Sjögrenův syndrom nebo klasifikační kritéria ACR/EULAR 2016; b) Aktivita onemocnění ESSDAI ≥6; c) Pozitivita na anti-SSA/Ro protilátku; d) Splňují definici refrakterního: nedostatečná odpověď na konvenční léčbu po dobu delší než 6 měsíců, nebo vzplanutí onemocnění po remisi; konvenční léčba definovaná jako u SLE. 8) Výsledky screeningových laboratorních testů splňují následující kritéria (s výjimkou abnormalit souvisejících se studovaným onemocněním): a) Počet neutrofilů ≥1,5 ×10⁹/l; b) Hemoglobin ≥80 g/l; počet trombocytů ≥50 ×10⁹/l; c) Alaninaminotransferáza (ALT) ≤3 × ULN; aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 × ULN (pokud není zvýšení podle posouzení vyšetřovatele spojeno s PM nebo DM); celkový bilirubin (TBIL) <2 × ULN (pro subjekty s Gilbertovým syndromem, přímý bilirubin [DBIL] ≤1,5 × ULN); d) Clearance kreatininu ≥30 ml/min; e) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5 × ULN; protrombinový čas (PT) ≤1,5 × ULN; f) Echokardiogram ukazuje ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥50 %, bez klinicky významných abnormalit elektrokardiogramu (EKG); g) Bazální saturace kyslíkem >92 % při dýchání vzduchu v místnosti. 9) Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem: negativní těhotenský test na sérový β-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) při screeningu. 10) Mužské subjekty s ženskými partnery a ženské subjekty s reprodukčním potenciálem souhlasí s používáním účinných antikoncepčních metod (např. orální antikoncepce, nitroděložní tělísko, kondom) od screeningu až alespoň 1 rok po poslední dávce MTS109.

Kritéria vyloučení:

Subjekty se SLE: a) Léky indukovaný SLE; b) Subjekty s lupusovou krizí, nebo které vyžadují léky zakázané protokolem z důvodu komorbidit, nebo které jsou podle posouzení vyšetřovatele považovány za nevhodné. 2) Subjekty s IIM: a) Subjekty s dokumentovanou inkluzní tělovou myozitidou (IBM), léky indukovanou PM nebo DM, malignitou asociovanou PM nebo DM, nebo nezánětlivou myopatií (např. svalovou dystrofií); b) Nekontrolované mimosvalové postižení související s PM nebo DM: ILD: FVC <55 % nebo vyžadující kyslíkovou terapii (FVC ≥55 % bude posouzeno hlavním vyšetřovatelem pro způsobilost); Těžká dysfagie, která podle posouzení vyšetřovatele zvýší riziko subjektu účastí v klinické studii; Těžké srdeční manifestace (např. městnavé srdeční selhání, arytmie, léčitelná porucha vedení, nebo infarkt myokardu), které podle posouzení vyšetřovatele zvýší riziko subjektu účastí v klinické studii. 3) Subjekty se SSc: a) Nekontrolovaná těžká plicní arteriální hypertenze (PAH) související se SSc; b) Rychle progresivní postižení dolního gastrointestinálního traktu (tenké a tlusté střevo) související se SSc vyžadující parenterální výživu; aktivní gastrická antrální vaskulární ektazie; c) Nekontrolované nebo rychle progresivní ILD se saturaci kyslíkem (SaO2) <92 % při dýchání vzduchu v místnosti; nebo vyžadující mechanickou ventilační podporu do 1 roku před podpisem informovaného souhlasu. 4) Subjekty s AAV: a) Krescentická glomerulonefritida, akutní polyneuritida, nebo postižení centrálního nervového systému (CNS) jiné než AAV při screeningu; b) Život ohrožující těžká vaskulitida (včetně difuzního alveolárního krvácení, respiračního selhání, střevní perforace nebo masivního krvácení, cerebrální vaskulitidy, srdeční vaskulitidy atd.); c) Sekundární vaskulitida (např. SLE, Henoch-Schönleinova purpura, léky indukovaná, malignitou asociovaná, infekcí indukovaná, primární imunodeficience atd.). 5) Subjekty se SS: a) Špatně kontrolované těžké systémové manifestace primárního Sjögrenova syndromu (pSS) při vstupu, které podle posouzení vyšetřovatele mohou subjekt vystavit nadměrnému riziku; b) Sekundární Sjögrenův syndrom s jinými potvrzenými autoimunitními onemocněními (např. revmatoidní artritida, SLE, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev); c) Subjekty vyžadující pravidelné užívání léků, u kterých je sucho v ústech/suché oči známým častým závažným vedlejším účinkem; d) Subjekty s jinými onemocněními, která mohou interferovat s hodnocením účinnosti primárního Sjögrenova syndromu, jako je zánětlivé onemocnění střev, dna, sarkoidóza, amyloidóza, IgG4-související onemocnění atd. Všechny subjekty: 6) Subjekty s anamnézou těžké hypersenzitivity nebo anafylaxe; 7) Subjekty s kontraindikacemi nebo hypersenzitivitou na kteroukoli složku zkoumaného přípravku; 8) Subjekty s kterýmkoli z následujících srdečních onemocnění: a) Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV; b) Infarkt myokardu nebo koronární bypass do 6 měsíců před screeningem; c) Klinicky významná komorová arytmie při screeningu, anamnéza nevysvětlitelné synkopy nezpůsobené vazovagální reakcí nebo dehydratací, korigovaný QT interval (QTc) >480 ms, nebo anamnéza těžké neischemické kardiomyopatie; 9) Subjekty s jakýmkoli aktivním maligním onemocněním nebo anamnézou malignity do 5 let před screeningem, s výjimkou: časných nádorů léčených s kurativním záměrem (karcinom in situ nebo nádor stadia I, neulcerovaný primární melanom <1 mm hloubky bez postižení lymfatických uzlin), bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku in situ, nebo karcinomu prsu in situ léčeného potenciálně kurativní terapií; 10) Subjekty s jakýmkoli jiným známým autoimunitním onemocněním kromě studovaného onemocnění; 11) Subjekty vyžadující dlouhodobé užívání antikoagulancií ovlivňujících funkci srážení; 12) Subjekty s klinicky významnými krvácivými příznaky nebo zjevnou krvácivou tendencí do 6 měsíců před screeningem, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed atd.; dědičná nebo získaná krvácivá a trombocytární tendence (např. hemofilie, koagulopatie, hypersplenismus atd.); subjekty s arteriálními nebo venózními trombotickými příhodami do 6 měsíců před screeningem, jako je cerebrovaskulární onemocnění (včetně mozkového krvácení, mozkového infarktu atd.), hluboká žilní trombóza a/nebo plicní embolie; 13) Subjekty s jakýmkoli těžkým základním onemocněním při screeningu, např.: a) Důkaz nekontrolované infekce nebo virové, bakteriální, plísňové nebo jiné infekce léčené systémovými intravenózními antibiotiky; b) Důkaz klinicky významné demence nebo změněného mentálního stavu; c) Anamnéza jakéhokoli jiného onemocnění centrálního nervového systému nebo neurodegenerativního onemocnění, jako je epilepsie, záchvat, paralýza, afázie, cévní mozková příhoda, těžké poškození mozku, demence, Parkinsonova choroba, psychóza; 14) Subjekty s pozitivními výsledky screeningu na kteroukoli z následujících: a) Pozitivní protilátka proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV); b) Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg); nebo pozitivní protilátka proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s HBV-DNA nad dolní hranicí detekce testu; c) Pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) s HCV RNA nad dolní hranicí detekce testu; d) Aktivní syfilis (s výjimkou falešně pozitivních v důsledku onemocnění); 15) Subjekty s pozitivní plazmatickou DNA cytomegaloviru (CMV) nebo plazmatickou DNA Epstein-Barrového viru (EBV) (virová aktivita); 16) Subjekty s aktivní tuberkulózou nebo neléčenou latentní tuberkulózou před screeningem; 17) Subjekty, které obdržely jiné zkoumané léky do 4 týdnů před podpisem informovaného souhlasu (ICF), nebo pro které je čas od poslední dávky předchozího zkoumaného léku do data podpisu ICF kratší než 5 eliminačních poločasů tohoto léku (podle toho, co je delší); 18) Subjekty, které podstoupily plazmaferézu nebo imunodisorpční terapii do 4 týdnů před podáním dávky; 19) Subjekty, které obdržely terapii cílenou na B-buňky do 6 měsíců před podáním dávky, včetně, ale ne omezeno na, belimumab, telitacicept atd.; 20) Subjekty, které obdržely biologickou terapii, jako je protilátka proti TNF-α, do 12 týdnů před podáním dávky; 21) Subjekty, které obdržely takrolimus, cyklosporin, azathioprin, mykofenolát mofetil, mykofenolovou kyselinu, metotrexát atd., do 2 týdnů před podáním dávky; 22) Subjekty, které obdržely terapii antagonistou neonatálního Fc receptoru (FcRn) (např. efgartigimod) do 3 týdnů před podáním dávky; 23) Subjekty, které obdržely inhibiční terapii komplementu (např. eculizumab) do 3 týdnů před podáním dávky; 24) Subjekty, které obdržely živou oslabenou vakcínu nebo mRNA vakcínu do 8 týdnů před zařazením, nebo inaktivovanou vakcínu do 2 týdnů před zařazením; 25) Subjekty, které podstoupily velký chirurgický zákrok do 8 týdnů před screeningem nebo plánují chirurgický zákrok během studie; 26) Subjekty s anamnézou transplantace orgánu/kostní dřeně/periferní krve/pupečníkové krve; 27) Subjekty, které dříve obdržely terapii CAR-T produktem cíleným na jakýkoli cíl; 28) Subjekty s jakýmkoli stavem, který podle posouzení vyšetřovatele může zabránit dokončení celé studie, interferovat s výsledky studie, nebo učinit účast ve studii v nejlepším zájmu subjektu.