MTS109 hos patienter med refraktære autoimmune sygdomme

Inklusionskriterier:

1) Patient eller hans/hendes juridiske repræsentant har frivilligt underskrevet et skriftligt informeret samtykke og er villig og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne. 2) Alder 18 til 65 år (inklusiv) på tidspunktet for underskrivelse af det informerede samtykke, uden kønsbegrænsning. 3) Patienter med SLE skal opfylde følgende kriterier: a) Opfylde 2019 EULAR/ACR-klassifikationskriterierne for systemisk lupus erythematosus (SLE); b) SLEDAI-2K-score ≥6, med mindst 1 BILAG-2004 organ-domænescore på grad A (svær manifestation) eller 2 grad B (moderat manifestation), eller begge; eller SLEDAI-2000-score ≥8; c) Opfylde definitionen af refraktær og tilbagevendende sygdom: utilstrækkelig respons på konventionel terapi i mere end 6 måneder, eller sygdomsopblusning efter remission. Konventionel terapi defineres som: glukokortikoider plus mindst 2 af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, og biologiske lægemidler inklusive rituximab, belimumab og telitacicept. 4) Patienter med idiopatisk inflammatorisk myopati (IIM) skal opfylde følgende kriterier: a) Opfylde 2017 EULAR/ACR-klassifikationskriterierne for idiopatiske inflammatoriske myopatier (inklusive dermatomyositis [DM], polymyositis [PM], anti-synthetase-syndrom [ASS] og nekrotiserende myopati [NM]); b) Positiv for myositis-specifikke antistoffer; c) Moderat til svær IIM under screening, defineret som: MMT-8 ≥142 med aktiv interstitiel lunge sygdom (ILD) (glasagtig skygge på HRCT); ELLER MMT-8 <142 og mindst 2 af følgende: Lægens globale vurdering (PGA, VAS) ≥2 cm (10 cm VAS-skala); Patientens globale vurdering (PtGA, VAS) ≥2 cm (10 cm VAS-skala); Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) >0,25; En eller flere muskelenzymer (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5 × øvre normalgrænse (ULN); d) Opfylde definitionen af refraktær, tilbagevendende eller progressiv sygdom: Refraktær: utilstrækkelig respons på konventionel terapi i mere end 6 måneder, eller sygdomsopblusning efter remission; konventionel terapi som defineret for SLE; Progressiv: forværret myositis eller hurtigt progressiv interstitiel lunge sygdom. 5) Patienter med systemisk sklerose (SSc) skal opfylde følgende kriterier: a) Opfylde 2013 ACR-klassifikationskriterierne for systemisk sklerose; b) Positiv for SSc-relaterede specifikke antistoffer; c) Opfylde definitionen af refraktær eller progressiv sygdom: Refraktær: utilstrækkelig respons på konventionel terapi i mere end 6 måneder, eller sygdomsopblusning efter remission; konventionel terapi som defineret for SLE; Progressiv: hurtig hudprogression (stigning i mRSS >25%); eller progressiv lunge sygdom (fald i FVC ≥10%, eller fald i FVC >5% med fald i DLCO ≥15%). 6) Patienter med ANCA-associeret vaskulitis (AAV) skal opfylde følgende kriterier: a) Opfylde 2022 ACR/EULAR-klassifikationskriterierne for ANCA-associeret vaskulitis, inklusive mikroskopisk polyangiitis, granulomatose med polyangiitis og eosinofil granulomatose med polyangiitis; b) Positiv for ANCA-associerede antistoffer (MPO-ANCA eller PR3-ANCA); c) Birmingham Vaskulitis Aktivitetsscore (BVAS) ≥15 (totalscore 63), indikerende aktiv vaskulitis; d) Opfylde definitionen af refraktær: utilstrækkelig respons på konventionel terapi i mere end 6 måneder, eller sygdomsopblusning efter remission; konventionel terapi som defineret for SLE. 7) Patienter med Sjögrens syndrom (SS) skal opfylde følgende kriterier: a) Opfylde 2002 AECG-kriterierne for primært Sjögrens syndrom eller 2016 ACR/EULAR-klassifikationskriterierne; b) Sygdomsaktivitet ESSDAI ≥6; c) Positiv for anti-SSA/Ro-antistof; d) Opfylde definitionen af refraktær: utilstrækkelig respons på konventionel terapi i mere end 6 måneder, eller sygdomsopblusning efter remission; konventionel terapi som defineret for SLE. 8) Screening-laboratorieresultater opfylder følgende kriterier (undtagen abnormaliteter relateret til undersøgelsessygdommen): a) Neutrofilantal ≥1,5×10⁹/L; b) Hæmoglobin ≥80 g/L; trombocytantal ≥50×10⁹/L; c) Alanin-aminotransferase (ALT) ≤3×ULN; aspartat-aminotransferase (AST) ≤3×ULN (medmindre forhøjelsen vurderes af undersøgeren at være relateret til PM eller DM); totalt bilirubin (TBIL) <2×ULN (for patienter med Gilberts syndrom, direkte bilirubin [DBIL] ≤1,5×ULN); d) Kreatinin-clearance ≥30 mL/min; e) Aktiveret partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN; protrombintid (PT) ≤1,5×ULN; f) Ekkokardiogram viser venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%, uden klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormaliteter; g) Baseline-iltmætning >92% under vejrtrækning af stue luft. 9) Kvindelige patienter i den fødedygtige alder: negativ serum β-human choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest under screening. 10) Mandlige patienter med kvindelige partnere og kvindelige patienter i den fødedygtige alder accepterer at anvende effektive præventionsmetoder (f.eks. orale præventionsmidler, spiralfødehindring, kondom) fra screening indtil mindst 1 år efter sidste dosis af MTS109.

Eksklusionskriterier:

SLE-patienter: a) Lægemiddelinduceret SLE; b) Patienter med lupus krise, eller som kræver lægemidler forbudt af protokollen på grund af komorbiditeter, eller som vurderes uegnede af undersøgeren. 2) IIM-patienter: a) Patienter med dokumenteret inklusionskropsmyositis (IBM), lægemiddelinduceret PM eller DM, malignitetsassocieret PM eller DM, eller ikke-inflammatorisk myopati (f.eks. muskeldystrofi); b) Ukontrolleret ekstramuskulær involvering relateret til PM eller DM: ILD: FVC <55% eller kræver iltbehandling (FVC ≥55% skal vurderes for egnethed af hovedundersøgeren); Svær dysfagi, der efter undersøgerens skøn vil øge patientens risiko ved at deltage i den kliniske undersøgelse; Svære kardiale manifestationer (f.eks. kongestivt hjertesvigt, arytmi, behandlingsbar ledningsabnormalitet eller myokardieinfarkt), der efter undersøgerens skøn vil øge patientens risiko ved at deltage i den kliniske undersøgelse. 3) SSc-patienter: a) Ukontrolleret svær pulmonal arteriel hypertension (PAH) relateret til SSc; b) Hurtigt progressiv nedre gastrointestinal trakt (tyndt og tyktarm) involvering relateret til SSc, der kræver parenteral ernæring; aktiv gastrisk antral vaskulær ektasi; c) Ukontrolleret eller hurtigt progressiv ILD med iltmætning (SaO2) <92% på stue luft; eller kræver mekanisk ventilatorstøtte inden for 1 år før underskrivelse af informeret samtykke. 4) AAV-patienter: a) Cresentisk glomerulonefritis, akut polyneuritis eller centralnervesystem (CNS) involvering andet end AAV under screening; b) Livstruende svær vaskulitis (inklusive diffus alveolær blødning, respirationssvigt, tarmperforation eller massiv blødning, cerebral vaskulitis, kardial vaskulitis osv.); c) Sekundær vaskulitis (f.eks. SLE, Henoch-Schönlein purpura, lægemiddelinduceret, malignitetsassocieret, infektionsinduceret, primær immundefekt osv.). 5) SS-patienter: a) Dårligt kontrolleret svær systemisk primært Sjögrens syndrom (pSS) manifestationer ved baseline, der efter undersøgerens vurdering kan udsætte patienten for overdreven risiko; b) Sekundært Sjögrens syndrom med andre bekræftede autoimmunsygdomme (f.eks. reumatoid arthritis, SLE, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom); c) Patienter, der kræver regelmæssig brug af lægemidler kendt for at forårsage tør mund/tørre øjne som almindelige hovedbivirkninger; d) Patienter med andre sygdomme, der kan forstyrre effektvurderingen af primært Sjögrens syndrom, såsom inflammatorisk tarmsygdom, gigt, sarkoidose, amyloidose, IgG4-relateret sygdom osv. Alle patienter: 6) Patienter med historie for svær overfølsomhed eller anafylaksi; 7) Patienter med kontraindikationer eller overfølsomhed over for enhver komponent af undersøgelsesproduktet; 8) Patienter med nogen af følgende hjertesygdomme: a) New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt; b) Myokardieinfarkt eller koronar bypassoperation inden for 6 måneder før screening; c) Klinisk signifikant ventrikulær arytmi under screening, historie for uforklarlig syncope ikke på grund af vasovagal reaktion eller dehydrering, korrigeret QT-interval (QTc) >480 ms, eller historie for svær ikke-iskemisk kardiomyopati; 9) Patienter med aktiv malignitet eller historie for malignitet inden for 5 år før screening, undtagen: tidlige stadietumorer behandlet med kurativ hensigt (carcinoma in situ eller stadium I tumor, ikke-ulcereret primær melanom <1 mm dybde uden lymfeknudeinvolvering), basalcelcarcinom i huden, spinocelcarcinom i huden, cervixcarcinoma in situ, eller brystcarcinoma in situ behandlet med potentielt kurativ terapi; 10) Patienter med enhver anden kendt autoimmunsygdom end undersøgelsessygdommen; 11) Patienter, der kræver langtidsbrug af antikoagulantia, der påvirker koagulationsfunktionen; 12) Patienter med klinisk signifikante blødningssymptomer eller tydelig blødningstendens inden for 6 måneder før screening, såsom gastrointestinal blødning, hæmoragisk mavesår osv.; arvelig eller erhvervet blødnings- og trombosetendens (f.eks. hæmofili, koagulopati, hypersplenisme osv.); patienter med arterielle eller venøse trombotiske hændelser inden for 6 måneder før screening, såsom cerebrovaskulær sygdom (inklusive cerebral blødning, cerebral infarkt osv.), dyb venetrombose og/eller lungeemboli; 13) Patienter med enhver svær underliggende sygdom under screening, f.eks.: a) Tegn på ukontrolleret infektion eller viral, bakteriell, svampe- eller anden infektion behandlet med systemisk intravenøs antibiotika; b) Tegn på klinisk signifikant demens eller ændret mental status; c) Historie for enhver anden centralnervesystemsygdom eller neurodegenerativ sygdom, såsom epilepsi, krampeanfald, paralysi, afasi, apopleksi, svær hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, psykose; 14) Patienter med positive screeningsresultater for nogen af følgende: a) Positivt human immundefektvirus (HIV) antistof; b) Positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg); eller positivt hepatitis B kerneantistof (HBcAb) med HBV-DNA over detektionsgrænsen for analysen; c) Positivt hepatitis C virus (HCV) antistof med HCV RNA over detektionsgrænsen for analysen; d) Aktiv syfilis (undtagen falsk-positiv på grund af sygdom); 15) Patienter med positiv plasma cytomegalovirus (CMV) DNA eller plasma Epstein-Barr virus (EBV) DNA (viral aktiv); 16) Patienter med aktiv tuberkulose eller ubehandlet latent tuberkulose før screening; 17) Patienter, der modtog andre undersøgelseslægemidler inden for 4 uger før underskrivelse af informeret samtykkeformular (ICF), eller for hvem tiden fra sidste dosis af et tidligere undersøgelseslægemiddel til dato for underskrivelse af ICF er mindre end 5 eliminering halveringstider for det pågældende lægemiddel (afhængig af hvilket der er længst); 18) Patienter, der modtog plasmaforese eller immunadsorptionsbehandling inden for 4 uger før dosering; 19) Patienter, der modtog B-celle-målrettet terapi inden for 6 måneder før dosering, inklusive men ikke begrænset til belimumab, telitacicept osv.; 20) Patienter, der modtog biologisk terapi såsom anti-TNF-α antistof inden for 12 uger før dosering; 21) Patienter, der modtog tacrolimus, cyclosporin, azathioprin, mycophenolat mofetil, mycophenolsyre, methotrexat osv. inden for 2 uger før dosering; 22) Patienter, der modtog neonatal Fc-receptor (FcRn) antagonist terapi (f.eks. efgartigimod) inden for 3 uger før dosering; 23) Patienter, der modtog komplementhæmningsterapi (f.eks. eculizumab) inden for 3 uger før dosering; 24) Patienter, der modtog levende svækket vaccine eller mRNA-vaccine inden for 8 uger før inddeling, eller inaktiveret vaccine inden for 2 uger før inddeling; 25) Patienter, der gennemgik større operation inden for 8 uger før screening eller planlægger operation under undersøgelsen; 26) Patienter med historie for organ/knoglemarv/perifert blod/navlesnorblod transplantation; 27) Patienter, der tidligere modtog CAR-T produktterapi rettet mod ethvert mål; 28) Patienter med enhver tilstand, der efter undersøgerens skøn kan forhindre gennemførelse af hele undersøgelsen, forstyrre undersøgelsesresultaterne, eller gøre deltagelse i undersøgelsen ikke til patientens bedste.