MTS109 u pacjentów z opornymi chorobami autoimmunologicznymi

Kryteria włączenia:

1) Pacjent lub jego/jej przedstawiciel prawny dobrowolnie podpisał pisemną świadomą zgodę i jest gotów oraz zdolny do przestrzegania procedur badania. 2) Wiek od 18 do 65 lat (włącznie) w momencie podpisywania świadomej zgody, bez ograniczeń płci. 3) Pacjenci z SLE muszą spełniać następujące kryteria: a) Spełniają kryteria klasyfikacyjne EULAR/ACR 2019 dla tocznia rumieniowatego układowego (SLE); b) Wynik SLEDAI-2K ≥6, z co najmniej 1 wynikiem domeny narządowej BILAG-2004 w stopniu A (ciężka manifestacja) lub 2 stopnia B (umiarkowana manifestacja), lub oba; lub wynik SLEDAI-2000 ≥8; c) Spełniają definicję choroby opornej i nawracającej: niewystarczająca odpowiedź na konwencjonalną terapię przez ponad 6 miesięcy, lub nawrót choroby po remisji. Terapia konwencjonalna jest zdefiniowana jako: glikokortykosteroidy plus co najmniej 2 z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab i telitacicept. 4) Pacjenci z idiopatycznym zapaleniem mięśni (IIM) muszą spełniać następujące kryteria: a) Spełniają kryteria klasyfikacyjne EULAR/ACR 2017 dla idiopatycznych zapaleń mięśni (w tym zapalenie skórno-mięśniowe [DM], zapalenie wielomięśniowe [PM], zespół anty-syntetazowy [ASS] oraz miopatia martwicza [NM]); b) Dodatni wynik przeciwciał swoistych dla zapalenia mięśni; c) Umiarkowane do ciężkie IIM podczas badania przesiewowego, zdefiniowane jako: MMT-8 ≥142 z aktywną śródmiąższową chorobą płuc (ILD) (zmętnienie typu mlecznego szkła w HRCT); LUB MMT-8 <142 i co najmniej 2 z następujących: Globalna ocena lekarza (PGA, VAS) ≥2 cm (10-cm skala VAS); Globalna ocena pacjenta (PtGA, VAS) ≥2 cm (10-cm skala VAS); Indeks niesprawności Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ-DI) >0,25; Jeden lub więcej enzymów mięśniowych (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5 × górna granica normy (ULN); d) Spełniają definicję choroby opornej, nawracającej lub postępującej: Oporna: niewystarczająca odpowiedź na konwencjonalną terapię przez ponad 6 miesięcy, lub nawrót choroby po remisji; terapia konwencjonalna zdefiniowana jak dla SLE; Postępująca: pogorszenie zapalenia mięśni lub szybko postępująca śródmiąższowa choroba płuc. 5) Pacjenci z twardziną układową (SSc) muszą spełniać następujące kryteria: a) Spełniają kryteria klasyfikacyjne ACR 2013 dla twardziny układowej; b) Dodatni wynik przeciwciał swoistych dla SSc; c) Spełniają definicję choroby opornej lub postępującej: Oporna: niewystarczająca odpowiedź na konwencjonalną terapię przez ponad 6 miesięcy, lub nawrót choroby po remisji; terapia konwencjonalna zdefiniowana jak dla SLE; Postępująca: szybki postęp skóry (wzrost mRSS >25%); lub postępująca choroba płuc (spadek FVC ≥10%, lub spadek FVC >5% ze spadkiem DLCO ≥15%). 6) Pacjenci z zapaleniem naczyń związanym z ANCA (AAV) muszą spełniać następujące kryteria: a) Spełniają kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR 2022 dla zapalenia naczyń związanego z ANCA, w tym mikroskopowe zapalenie naczyń, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń oraz eozynofilową ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń; b) Dodatni wynik przeciwciał związanych z ANCA (MPO-ANCA lub PR3-ANCA); c) Wynik Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 (całkowity wynik 63), wskazujący na aktywne zapalenie naczyń; d) Spełniają definicję choroby opornej: niewystarczająca odpowiedź na konwencjonalną terapię przez ponad 6 miesięcy, lub nawrót choroby po remisji; terapia konwencjonalna zdefiniowana jak dla SLE. 7) Pacjenci z zespołem Sjögrena (SS) muszą spełniać następujące kryteria: a) Spełniają kryteria AECG 2002 dla pierwotnego zespołu Sjögrena lub kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR 2016; b) Aktywność choroby ESSDAI ≥6; c) Dodatni wynik przeciwciał anty-SSA/Ro; d) Spełniają definicję choroby opornej: niewystarczająca odpowiedź na konwencjonalną terapię przez ponad 6 miesięcy, lub nawrót choroby po remisji; terapia konwencjonalna zdefiniowana jak dla SLE. 8) Wyniki laboratoryjne badania przesiewowego spełniają następujące kryteria (z wyłączeniem nieprawidłowości związanych z badaną chorobą): a) Liczba neutrofili ≥1,5 ×10⁹/L; b) Hemoglobina ≥80 g/L; liczba płytek krwi ≥50 ×10⁹/L; c) Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3 × ULN; aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3 × ULN (chyba że podwyższenie jest ocenione przez badacza jako związane z PM lub DM); całkowita bilirubina (TBIL) <2 × ULN (dla pacjentów z zespołem Gilberta, bilirubina bezpośrednia [DBIL] ≤1,5 × ULN); d) Klirens kreatyniny ≥30 mL/min; e) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5 × ULN; czas protrombinowy (PT) ≤1,5 × ULN; f) Echokardiogram pokazuje frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥50%, bez klinicznie istotnych nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG); g) Podstawowe nasycenie tlenem >92% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym. 9) Pacjentki w wieku rozrodczym: ujemny test ciążowy z surowicy na β-ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-hCG) podczas badania przesiewowego. 10) Pacjenci płci męskiej z partnerkami oraz pacjentki w wieku rozrodczym zgadzają się stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (np. doustne środki antykoncepcyjne, wkładka domaciczna, prezerwatywa) od badania przesiewowego do co najmniej 1 roku po ostatniej dawce MTS109.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci z SLE: a) SLE wywołane lekami; b) Pacjenci z kryzysem toczniowym, lub którzy wymagają leków zabronionych przez protokół z powodu chorób współistniejących, lub którzy są uznani przez badacza za niekwalifikujących się. 2) Pacjenci z IIM: a) Pacjenci z udokumentowanym wtrętowym zapaleniem mięśni (IBM), PM lub DM wywołanym lekami, PM lub DM związanym z nowotworem, lub niezapalną miopatią (np. dystrofia mięśniowa); b) Niekontrolowane zajęcie pozamięśniowe związane z PM lub DM: ILD: FVC <55% lub wymagające tlenoterapii (FVC ≥55% do oceny kwalifikowalności przez głównego badacza); Ciężka dysfagia, która według oceny badacza zwiększyłaby ryzyko dla pacjenta przez udział w badaniu klinicznym; Ciężkie objawy sercowe (np. zastoinowa niewydolność serca, arytmia, uleczalne zaburzenie przewodzenia, lub zawał mięśnia sercowego), które według oceny badacza zwiększyłoby ryzyko dla pacjenta przez udział w badaniu klinicznym. 3) Pacjenci z SSc: a) Niekontrolowane ciężkie nadciśnienie płucne (PAH) związane z SSc; b) Szybko postępujące zajęcie dolnego odcinka przewodu pokarmowego (jelito cienkie i grube) związane z SSc wymagające żywienia pozajelitowego; czynna ektazja naczyniowa odźwiernika żołądka; c) Niekontrolowana lub szybko postępująca ILD z nasyceniem tlenem (SaO2) <92% w powietrzu atmosferycznym; lub wymagająca mechanicznej wentylacji w ciągu 1 roku przed podpisaniem świadomej zgody. 4) Pacjenci z AAV: a) Kłębuszkowe zapalenie nerek z półksiężycami, ostre zapalenie wielonerwowe, lub zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) inne niż AAV podczas badania przesiewowego; b) Zagrażające życiu ciężkie zapalenie naczyń (w tym rozlane krwawienie pęcherzykowe, niewydolność oddechowa, perforacja jelit lub masywne krwawienie, zapalenie naczyń mózgowych, zapalenie naczyń serca itp.); c) Wtórne zapalenie naczyń (np. SLE, plamica Henocha-Schönleina, wywołane lekami, związane z nowotworem, wywołane infekcją, pierwotny niedobór odporności itp.). 5) Pacjenci z SS: a) Źle kontrolowane ciężkie objawy pierwotnego zespołu Sjögrena (pSS) na początku, które według oceny badacza mogą narażać pacjenta na nadmierne ryzyko; b) Wtórny zespół Sjögrena z innymi potwierdzonymi chorobami autoimmunologicznymi (np. reumatoidalne zapalenie stawów, SLE, twardzina, choroba zapalna jelit); c) Pacjenci wymagający regularnego stosowania leków znanych z powodowania suchości w ustach/suchości oczu jako częstych poważnych działań niepożądanych; d) Pacjenci z innymi chorobami, które mogą zakłócać ocenę skuteczności pierwotnego zespołu Sjögrena, takimi jak choroba zapalna jelit, dna moczanowa, sarkoidoza, amyloidoza, choroba związana z IgG4 itp. Wszyscy pacjenci: 6) Pacjenci z historią ciężkiej nadwrażliwości lub anafilaksji; 7) Pacjenci z przeciwwskazaniami lub nadwrażliwością na jakikolwiek składnik produktu badawczego; 8) Pacjenci z którąkolwiek z następujących chorób serca: a) Zastoinowa niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA); b) Zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; c) Klinicznie istotna arytmia komorowa podczas badania przesiewowego, historia niewyjaśnionego omdlenia nie związanego z reakcją wazowagalną lub odwodnieniem, skorygowany odstęp QT (QTc) >480 ms, lub historia ciężkiej kardiomiopatii nie niedokrwiennej; 9) Pacjenci z jakimkolwiek aktywnym nowotworem lub historią nowotworu w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyłączeniem: wczesnych guzów leczonych z intencją wyleczenia (rak in situ lub guz stopnia I, pierwotny czerniak nieowrzodzony <1 mm głębokości bez zajęcia węzłów chłonnych), podstawnokomórkowy rak skóry, płaskonabłonkowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ lub rak piersi in situ leczony potencjalnie wyleczalną terapią; 10) Pacjenci z jakąkolwiek inną znaną chorobą autoimmunologiczną poza badaną chorobą; 11) Pacjenci wymagający długotrwałego stosowania leków przeciwkrzepliwych wpływających na funkcję krzepnięcia; 12) Pacjenci z klinicznie istotnymi objawami krwawienia lub wyraźną skłonnością do krwawień w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, takimi jak krwawienie z przewodu pokarmowego, wrzód żołądka krwotoczny itp.; dziedziczna lub nabyta skłonność do krwawień i zakrzepicy (np. hemofilia, zaburzenia krzepnięcia, hipersplenizm itp.); pacjenci z tętniczymi lub żylnymi zdarzeniami zakrzepowymi w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, takimi jak choroba naczyniowo-mózgowa (w tym krwotok mózgowy, zawał mózgu itp.), zakrzepica żył głębokich i/lub zatorowość płucna; 13) Pacjenci z jakąkolwiek ciężką chorobą podstawową podczas badania przesiewowego, np.: a) Dowody niekontrolowanej infekcji lub infekcji wirusowej, bakteryjnej, grzybiczej lub innej leczonej ogólnoustrojowymi antybiotykami dożylnymi; b) Dowody klinicznie istotnej demencji lub zmienionego stanu psychicznego; c) Historia jakiejkolwiek innej choroby ośrodkowego układu nerwowego lub choroby neurodegeneracyjnej, takiej jak padaczka, napady, porażenie, afazja, udar, ciężki uraz mózgu, demencja, choroba Parkinsona, psychoza; 14) Pacjenci z dodatnimi wynikami badania przesiewowego na którąkolwiek z następujących: a) Dodatni wynik przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); b) Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg); lub dodatni wynik przeciwciał przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z HBV-DNA powyżej dolnej granicy wykrywalności testu; c) Dodatni wynik przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) z HCV RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności testu; d) Aktywna kiła (z wyłączeniem wyników fałszywie dodatnich z powodu choroby); 15) Pacjenci z dodatnim DNA wirusa cytomegalii (CMV) w osoczu lub DNA wirusa Epsteina-Barr (EBV) w osoczu (aktywne zakażenie wirusowe); 16) Pacjenci z aktywną gruźlicą lub nieleczoną utajoną gruźlicą przed badaniem przesiewowym; 17) Pacjenci, którzy otrzymali inne leki badane w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem formularza świadomej zgody (ICF), lub dla których czas od ostatniej dawki poprzedniego leku badanego do daty podpisania ICF jest krótszy niż 5 okresów półtrwania eliminacji tego leku (co jest dłuższe); 18) Pacjenci, którzy otrzymali plazmaferezę lub terapię immunoadsorpcyjną w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki; 19) Pacjenci, którzy otrzymali terapię ukierunkowaną na limfocyty B w ciągu 6 miesięcy przed podaniem dawki, w tym, ale nie ograniczając się do belimumabu, telitaciceptu itp.; 20) Pacjenci, którzy otrzymali terapię biologiczną, taką jak przeciwciało anty-TNF-α, w ciągu 12 tygodni przed podaniem dawki; 21) Pacjenci, którzy otrzymali takrolimus, cyklosporynę, azatioprynę, mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy, metotreksat itp., w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki; 22) Pacjenci, którzy otrzymali terapię antagonistą receptora Fc noworodków (FcRn) (np. efgartigimod) w ciągu 3 tygodni przed podaniem dawki; 23) Pacjenci, którzy otrzymali terapię hamującą dopełniacz (np. ekulizumab) w ciągu 3 tygodni przed podaniem dawki; 24) Pacjenci, którzy otrzymali szczepionkę atenuowaną żywą lub szczepionkę mRNA w ciągu 8 tygodni przed rejestracją, lub szczepionkę inaktywowaną w ciągu 2 tygodni przed rejestracją; 25) Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planują operację podczas badania; 26) Pacjenci z historią przeszczepu narządu/szpiku kostnego/krwi obwodowej/krwi pępowinowej; 27) Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali terapię produktem CAR-T ukierunkowanym na dowolny cel; 28) Pacjenci z jakimkolwiek stanem, który według oceny badacza może uniemożliwić ukończenie całego badania, zakłócić wyniki badania lub sprawić, że udział w badaniu nie będzie w najlepszym interesie pacjenta.