MTS109 chez les patients atteints de maladies auto-immunes réfractaires

Critères d'inclusion :

1) Le sujet ou son représentant légal a volontairement signé un formulaire de consentement éclairé écrit et est disposé et capable de respecter les procédures de l'étude. 2) Âgé de 18 à 65 ans (inclus) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé, sans restriction de genre. 3) Les sujets atteints de LES doivent répondre aux critères suivants : a) Répondre aux critères de classification EULAR/ACR 2019 pour le lupus érythémateux systémique (LES) ; b) Score SLEDAI-2K ≥6, avec au moins 1 score de domaine organique BILAG-2004 de grade A (manifestation sévère) ou 2 grades B (manifestation modérée), ou les deux ; ou score SLEDAI-2000 ≥8 ; c) Répondre à la définition de maladie réfractaire et récurrente : réponse inadéquate à un traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou poussée de la maladie après rémission. Le traitement conventionnel est défini comme : glucocorticoïdes plus au moins 2 des agents immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et biologiques incluant le rituximab, le bélimumab et le télitacicept. 4) Les sujets atteints de myopathie inflammatoire idiopathique (MII) doivent répondre aux critères suivants : a) Répondre aux critères de classification EULAR/ACR 2017 pour les myopathies inflammatoires idiopathiques (incluant la dermatomyosite [DM], la polymyosite [PM], le syndrome anti-synthétase [SAS] et la myopathie nécrosante [MN]) ; b) Positifs pour les anticorps spécifiques de la myosite ; c) MII modérée à sévère lors du dépistage, définie comme : MMT-8 ≤142 avec une maladie pulmonaire interstitielle (MPI) active (opacité en verre dépoli sur TDM-HR) ; OU MMT-8 <142 et au moins 2 des éléments suivants : Évaluation globale du médecin (PGA, EVA) ≥2 cm (échelle EVA de 10 cm) ; Évaluation globale du patient (PtGA, EVA) ≥2 cm (échelle EVA de 10 cm) ; Indice d'incapacité du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ-DI) >0,25 ; Une ou plusieurs enzymes musculaires (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ; d) Répondre à la définition de maladie réfractaire, récurrente ou progressive : Réfractaire : réponse inadéquate à un traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou poussée de la maladie après rémission ; traitement conventionnel tel que défini pour le LES ; Progressive : aggravation de la myosite ou maladie pulmonaire interstitielle rapidement progressive. 5) Les sujets atteints de sclérodermie systémique (ScS) doivent répondre aux critères suivants : a) Répondre aux critères de classification ACR 2013 pour la sclérodermie systémique ; b) Positifs pour les anticorps spécifiques liés à la ScS ; c) Répondre à la définition de maladie réfractaire ou progressive : Réfractaire : réponse inadéquate à un traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou poussée de la maladie après rémission ; traitement conventionnel tel que défini pour le LES ; Progressive : progression cutanée rapide (augmentation du score mRSS >25 %) ; ou maladie pulmonaire progressive (diminution de la CVF ≥10 %, ou diminution de la CVF >5 % avec diminution de la DLCO ≥15 %). 6) Les sujets atteints de vascularite associée aux ANCA (VAA) doivent répondre aux critères suivants : a) Répondre aux critères de classification ACR/EULAR 2022 pour la vascularite associée aux ANCA, incluant la polyangéite microscopique, la granulomatose avec polyangéite et la granulomatose éosinophilique avec polyangéite ; b) Positifs pour les anticorps associés aux ANCA (MPO-ANCA ou PR3-ANCA) ; c) Score d'activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) ≥15 (score total 63), indiquant une vascularite active ; d) Répondre à la définition de réfractaire : réponse inadéquate à un traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou poussée de la maladie après rémission ; traitement conventionnel tel que défini pour le LES. 7) Les sujets atteints du syndrome de Sjögren (SS) doivent répondre aux critères suivants : a) Répondre aux critères AECG 2002 pour le syndrome de Sjögren primaire ou aux critères de classification ACR/EULAR 2016 ; b) Activité de la maladie ESSDAI ≥6 ; c) Positifs pour l'anticorps anti-SSA/Ro ; d) Répondre à la définition de réfractaire : réponse inadéquate à un traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou poussée de la maladie après rémission ; traitement conventionnel tel que défini pour le LES. 8) Les résultats de laboratoire au dépistage répondent aux critères suivants (excluant les anomalies liées à la maladie étudiée) : a) Numération des neutrophiles ≥1,5 × 10⁹/L ; b) Hémoglobine ≥80 g/L ; numération plaquettaire ≥50 × 10⁹/L ; c) Alanine aminotransférase (ALT) ≤3 × LSN ; aspartate aminotransférase (AST) ≤3 × LSN (sauf si l'élévation est jugée par l'investigateur comme liée à la PM ou DM) ; bilirubine totale (TBIL) <2 × LSN (pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert, bilirubine directe [DBIL] ≤1,5 × LSN) ; d) Clairance de la créatinine ≥30 mL/min ; e) Temps de céphaline activé (TCA) ≤1,5 × LSN ; temps de prothrombine (TP) ≤1,5 × LSN ; f) L'échocardiogramme montre une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50 %, sans anomalies électrocardiographiques (ECG) cliniquement significatives ; g) Saturation en oxygène de base >92 % en respirant l'air ambiant. 9) Sujets féminins en âge de procréer : test de grossesse sérique β-hCG négatif au dépistage. 10) Sujets masculins avec des partenaires féminines et sujets féminins en âge de procréer acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces (par exemple, contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin, préservatif) du dépistage jusqu'à au moins 1 an après la dernière dose de MTS109.

Critères d'exclusion :

Sujets LES : a) LES induit par un médicament ; b) Sujets en crise lupique, ou nécessitant des médicaments interdits par le protocole en raison de comorbidités, ou jugés inéligibles par l'investigateur. 2) Sujets MII : a) Sujets avec une myosite à inclusions (IBM) documentée, une PM ou DM induite par un médicament, une PM ou DM associée à une malignité, ou une myopathie non inflammatoire (par exemple, dystrophie musculaire) ; b) Atteinte extramusculaire non contrôlée liée à la PM ou DM : MPI : CVF <55 % ou nécessitant une oxygénothérapie (CVF ≥55 % à évaluer pour l'éligibilité par l'investigateur principal) ; Dysphagie sévère qui, selon le jugement de l'investigateur, augmenterait le risque pour le sujet en participant à l'essai clinique ; Manifestations cardiaques sévères (par exemple, insuffisance cardiaque congestive, arythmie, anomalie de conduction traitable, ou infarctus du myocarde) qui, selon le jugement de l'investigateur, augmenteraient le risque pour le sujet en participant à l'essai clinique. 3) Sujets ScS : a) Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) sévère non contrôlée liée à la ScS ; b) Atteinte rapidement progressive du tractus gastro-intestinal inférieur (intestin grêle et gros intestin) liée à la ScS nécessitant une nutrition parentérale ; ectasie vasculaire antral gastrique active ; c) MPI non contrôlée ou rapidement progressive avec saturation en oxygène (SaO2) <92 % à l'air ambiant ; ou nécessitant un support ventilatoire mécanique dans l'année précédant la signature du consentement éclairé. 4) Sujets VAA : a) Glomérulonéphrite extracapillaire, polynévrite aiguë, ou atteinte du système nerveux central (SNC) autre que la VAA au dépistage ; b) Vascularite sévère mettant en jeu le pronostic vital (incluant hémorragie alvéolaire diffuse, insuffisance respiratoire, perforation intestinale ou saignement massif, vascularite cérébrale, vascularite cardiaque, etc.) ; c) Vascularite secondaire (par exemple, LES, purpura de Henoch-Schönlein, induite par un médicament, associée à une malignité, induite par une infection, immunodéficience primaire, etc.). 5) Sujets SS : a) Manifestations sévères de syndrome de Sjögren primaire systémique (pSS) mal contrôlées à la ligne de base qui, selon l'évaluation de l'investigateur, pourraient exposer le sujet à un risque excessif ; b) Syndrome de Sjögren secondaire avec d'autres maladies auto-immunes confirmées (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, LES, sclérodermie, maladie inflammatoire de l'intestin) ; c) Sujets nécessitant une utilisation régulière de médicaments connus pour provoquer sécheresse buccale/sécheresse oculaire comme effets secondaires majeurs courants ; d) Sujets avec d'autres maladies pouvant interférer avec l'évaluation de l'efficacité du syndrome de Sjögren primaire, telles que maladie inflammatoire de l'intestin, goutte, sarcoïdose, amylose, maladie liée à l'IgG4, etc. Tous les sujets : 6) Sujets avec des antécédents d'hypersensibilité sévère ou d'anaphylaxie ; 7) Sujets avec des contre-indications ou une hypersensibilité à tout composant du produit investigational ; 8) Sujets avec l'une des maladies cardiaques suivantes : a) Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA) ; b) Infarctus du myocarde ou pontage aorto-coronarien dans les 6 mois précédant le dépistage ; c) Arythmie ventriculaire cliniquement significative au dépistage, antécédents de syncope inexpliquée non due à une réaction vasovagale ou à une déshydratation, intervalle QT corrigé (QTc) >480 ms, ou antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère ; 9) Sujets avec toute malignité active ou antécédents de malignité dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception de : tumeurs précoces traitées à visée curative (carcinome in situ ou tumeur de stade I, mélanome primaire non ulcéré <1 mm de profondeur sans atteinte ganglionnaire), carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau, carcinome in situ du col de l'utérus, ou carcinome in situ du sein traité par une thérapie potentiellement curative ; 10) Sujets avec toute autre maladie auto-immune connue autre que la maladie étudiée ; 11) Sujets nécessitant une utilisation à long terme d'anticoagulants affectant la fonction de coagulation ; 12) Sujets avec des symptômes de saignement cliniquement significatifs ou une tendance hémorragique évidente dans les 6 mois précédant le dépistage, tels que saignement gastro-intestinal, ulcère gastrique hémorragique, etc. ; tendance hémorragique et thrombotique héréditaire ou acquise (par exemple, hémophilie, coagulopathie, hypersplénisme, etc.) ; sujets avec des événements thrombotiques artériels ou veineux dans les 6 mois précédant le dépistage, tels que maladie cérébrovasculaire (incluant hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, etc.), thrombose veineuse profonde et/ou embolie pulmonaire ; 13) Sujets avec toute maladie sous-jacente sévère au dépistage, par exemple : a) Signes d'infection non contrôlée ou d'infection virale, bactérienne, fongique ou autre traitée par antibiotiques systémiques intraveineux ; b) Signes de démence cliniquement significative ou d'altération de l'état mental ; c) Antécédents de toute autre maladie du système nerveux central ou maladie neurodégénérative, telles qu'épilepsie, crise convulsive, paralysie, aphasie, accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale sévère, démence, maladie de Parkinson, psychose ; 14) Sujets avec des résultats positifs au dépistage pour l'un des éléments suivants : a) Anticorps anti-VIH (virus de l'immunodéficience humaine) positif ; b) Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif ; ou anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) positif avec ADN-VHB au-dessus de la limite inférieure de détection du test ; c) Anticorps anti-VHC (virus de l'hépatite C) positif avec ARN-VHC au-dessus de la limite inférieure de détection du test ; d) Syphilis active (excluant les faux positifs dus à la maladie) ; 15) Sujets avec ADN du cytomégalovirus (CMV) plasmatique positif ou ADN du virus d'Epstein-Barr (EBV) plasmatique positif (actif viral) ; 16) Sujets avec une tuberculose active ou une tuberculose latente non traitée avant le dépistage ; 17) Sujets ayant reçu d'autres médicaments investigational dans les 4 semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé (FCI), ou pour lesquels le délai entre la dernière dose d'un médicament investigational précédent et la date de signature du FCI est inférieur à 5 demi-vies d'élimination de ce médicament (le plus long des deux) ; 18) Sujets ayant reçu une plasmaphérèse ou une thérapie d'immunoadsorption dans les 4 semaines précédant l'administration ; 19) Sujets ayant reçu une thérapie ciblant les lymphocytes B dans les 6 mois précédant l'administration, incluant mais non limité au bélimumab, télitacicept, etc. ; 20) Sujets ayant reçu une thérapie biologique telle que l'anticorps anti-TNF-α dans les 12 semaines précédant l'administration ; 21) Sujets ayant reçu du tacrolimus, de la ciclosporine, de l'azathioprine, du mycophénolate mofétil, de l'acide mycophénolique, du méthotrexate, etc., dans les 2 semaines précédant l'administration ; 22) Sujets ayant reçu une thérapie antagoniste du récepteur Fc néonatal (FcRn) (par exemple, efgartigimod) dans les 3 semaines précédant l'administration ; 23) Sujets ayant reçu une thérapie d'inhibition du complément (par exemple, éculizumab) dans les 3 semaines précédant l'administration ; 24) Sujets ayant reçu un vaccin vivant atténué ou un vaccin à ARNm dans les 8 semaines précédant l'inclusion, ou un vaccin inactivé dans les 2 semaines précédant l'inclusion ; 25) Sujets ayant subi une chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant le dépistage ou prévoyant une chirurgie pendant l'étude ; 26) Sujets avec des antécédents de transplantation d'organe/moelle osseuse/sang périphérique/sang de cordon ombilical ; 27) Sujets ayant précédemment reçu une thérapie par produit CAR-T ciblant toute cible ; 28) Sujets avec toute condition qui, selon le jugement de l'investigateur, pourrait empêcher la réalisation de l'ensemble de l'étude, interférer avec les résultats de l'étude, ou rendre la participation à l'étude non dans l'intérêt supérieur du sujet.