MTS109 bei Patienten mit refraktären Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

1) Der Proband oder sein/ihr gesetzlicher Vertreter hat freiwillig eine schriftliche Einwilligungserklärung unterschrieben und ist bereit und in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten. 2) Alter von 18 bis 65 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, ohne Geschlechtsbeschränkung. 3) Probanden mit SLE müssen folgende Kriterien erfüllen: a) Erfüllung der 2019 EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für systemischen Lupus erythematodes (SLE); b) SLEDAI-2K-Score ≥6, mit mindestens 1 BILAG-2004-Organdomäne mit Grad A (schwere Manifestation) oder 2 Grade B (moderate Manifestation), oder beides; oder SLEDAI-2000-Score ≥8; c) Erfüllung der Definition von refraktärer und rezidivierender Erkrankung: unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapie für mehr als 6 Monate oder Krankheitsschub nach Remission. Konventionelle Therapie ist definiert als: Glukokortikoide plus mindestens 2 der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin und Biologika einschließlich Rituximab, Belimumab und Telitacicept. 4) Probanden mit idiopathischer entzündlicher Myopathie (IIM) müssen folgende Kriterien erfüllen: a) Erfüllung der 2017 EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für idiopathische entzündliche Myopathien (einschließlich Dermatomyositis [DM], Polymyositis [PM], Anti-Synthetase-Syndrom [ASS] und nekrotisierende Myopathie [NM]); b) Positiv für myositisspezifische Antikörper; c) Mäßige bis schwere IIM während des Screenings, definiert als: MMT-8 ≤142 mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung (ILD) (Milchglastrübung im HRCT); ODER MMT-8 <142 und mindestens 2 der folgenden: Physician's Global Assessment (PGA, VAS) ≥2 cm (10-cm VAS-Skala); Patient's Global Assessment (PtGA, VAS) ≥2 cm (10-cm VAS-Skala); Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) >0,25; Ein oder mehrere Muskelenzyme (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5 × obere Grenze des Normalbereichs (ULN); d) Erfüllung der Definition von refraktärer, rezidivierender oder progredienter Erkrankung: Refraktär: unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapie für mehr als 6 Monate oder Krankheitsschub nach Remission; konventionelle Therapie wie für SLE definiert; Progredient: Verschlechterung der Myositis oder rasch progrediente interstitielle Lungenerkrankung. 5) Probanden mit systemischer Sklerose (SSc) müssen folgende Kriterien erfüllen: a) Erfüllung der 2013 ACR-Klassifikationskriterien für systemische Sklerose; b) Positiv für SSc-spezifische Antikörper; c) Erfüllung der Definition von refraktärer oder progredienter Erkrankung: Refraktär: unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapie für mehr als 6 Monate oder Krankheitsschub nach Remission; konventionelle Therapie wie für SLE definiert; Progredient: rasche Hautprogression (Anstieg des mRSS >25 %); oder progrediente Lungenerkrankung (Abnahme der FVC ≥10 % oder Abnahme der FVC >5 % mit Abnahme der DLCO ≥15 %). 6) Probanden mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) müssen folgende Kriterien erfüllen: a) Erfüllung der 2022 ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitis, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis, Granulomatose mit Polyangiitis und eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis; b) Positiv für ANCA-assoziierte Antikörper (MPO-ANCA oder PR3-ANCA); c) Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 (Gesamtpunktzahl 63), was auf aktive Vaskulitis hinweist; d) Erfüllung der Definition von refraktär: unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapie für mehr als 6 Monate oder Krankheitsschub nach Remission; konventionelle Therapie wie für SLE definiert. 7) Probanden mit Sjögren-Syndrom (SS) müssen folgende Kriterien erfüllen: a) Erfüllung der 2002 AECG-Kriterien für primäres Sjögren-Syndrom oder der 2016 ACR/EULAR-Klassifikationskriterien; b) Krankheitsaktivität ESSDAI ≥6; c) Positiv für Anti-SSA/Ro-Antikörper; d) Erfüllung der Definition von refraktär: unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapie für mehr als 6 Monate oder Krankheitsschub nach Remission; konventionelle Therapie wie für SLE definiert. 8) Screening-Laborergebnisse erfüllen folgende Kriterien (ausgenommen Abweichungen, die mit der Studienkrankheit zusammenhängen): a) Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10⁹/L; b) Hämoglobin ≥80 g/L; Thrombozytenzahl ≥50 × 10⁹/L; c) Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3 × ULN; Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤3 × ULN (es sei denn, der Prüfarzt beurteilt die Erhöhung als mit PM oder DM zusammenhängend); Gesamtbilirubin (TBIL) <2 × ULN (bei Probanden mit Gilbert-Syndrom, direktes Bilirubin [DBIL] ≤1,5 × ULN); d) Kreatinin-Clearance ≥30 mL/min; e) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5 × ULN; Prothrombinzeit (PT) ≤1,5 × ULN; f) Echokardiogramm zeigt linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, ohne klinisch signifikante Elektrokardiogramm (EKG)-Abweichungen; g) Basale Sauerstoffsättigung >92 % bei Raumluftatmung. 9) Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter: negativer Serum-β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstest beim Screening. 10) Männliche Probanden mit weiblichen Partnern und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter stimmen der Verwendung wirksamer Verhütungsmethoden (z. B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Kondom) vom Screening bis mindestens 1 Jahr nach der letzten Dosis von MTS109 zu.

Ausschlusskriterien:

SLE-Probanden: a) Medikamenteninduzierter SLE; b) Probanden mit Lupuskrise oder die aufgrund von Komorbiditäten Medikamente benötigen, die durch das Protokoll verboten sind, oder die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht geeignet sind. 2) IIM-Probanden: a) Probanden mit dokumentierter Einschlusskörpermyositis (IBM), medikamenteninduzierter PM oder DM, malignomassoziierter PM oder DM oder nicht-entzündlicher Myopathie (z. B. Muskeldystrophie); b) Unkontrollierte extramuskuläre Beteiligung im Zusammenhang mit PM oder DM: ILD: FVC <55 % oder Sauerstofftherapie erforderlich (FVC ≥55 % muss vom leitenden Prüfarzt auf Eignung bewertet werden); Schwere Dysphagie, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Probandenrisiko durch die Teilnahme an der klinischen Studie erhöhen würde; Schwere kardiale Manifestationen (z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Arrhythmie, behandelbare Leitungssrörung oder Myokardinfarkt), die nach Einschätzung des Prüfarztes das Probandenrisiko durch die Teilnahme an der klinischen Studie erhöhen würden. 3) SSc-Probanden: a) Unkontrollierte schwere pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) im Zusammenhang mit SSc; b) Rasch progrediente Beteiligung des unteren Gastrointestinaltrakts (Dünn- und Dickdarm) im Zusammenhang mit SSc, die parenterale Ernährung erfordert; aktive gastrale antral vaskuläre Ektasie; c) Unkontrollierte oder rasch progrediente ILD mit Sauerstoffsättigung (SaO2) <92 % bei Raumluft; oder die innerhalb von 1 Jahr vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mechanische Beatmungsunterstützung benötigte. 4) AAV-Probanden: a) Halbmondförmige Glomerulonephritis, akute Polyneuritis oder ZNS-Beteiligung außer AAV beim Screening; b) Lebensbedrohliche schwere Vaskulitis (einschließlich diffuser Alveolarblutung, Atemversagen, Darmperforation oder massiver Blutung, zerebrale Vaskulitis, kardiale Vaskulitis usw.); c) Sekundäre Vaskulitis (z. B. SLE, Henoch-Schönlein-Purpura, medikamenteninduziert, malignomassoziiert, infektionsinduziert, primärer Immundefekt usw.). 5) SS-Probanden: a) Schlecht kontrollierte schwere systemische Manifestationen des primären Sjögren-Syndroms (pSS) bei Baseline, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden übermäßig gefährden könnten; b) Sekundäres Sjögren-Syndrom mit anderen bestätigten Autoimmunerkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, SLE, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung); c) Probanden, die regelmäßig Medikamente benötigen, die als häufige Hauptnebenwirkung Mundtrockenheit/Augenrockenheit verursachen; d) Probanden mit anderen Erkrankungen, die die Wirksamkeitsbewertung des primären Sjögren-Syndroms beeinträchtigen könnten, wie entzündliche Darmerkrankung, Gicht, Sarkoidose, Amyloidose, IgG4-assoziierte Erkrankung usw. Alle Probanden: 6) Probanden mit Vorgeschichte von schwerer Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie; 7) Probanden mit Kontraindikationen oder Überempfindlichkeit gegen eine beliebige Komponente des Prüfpräparats; 8) Probanden mit einer der folgenden Herzerkrankungen: a) New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV kongestive Herzinsuffizienz; b) Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; c) Klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmie beim Screening, Vorgeschichte von ungeklärtem Synkope, nicht aufgrund von vasovagaler Reaktion oder Dehydratation, korrigiertes QT-Intervall (QTc) >480 ms oder Vorgeschichte von schwerer nicht-ischämischer Kardiomyopathie; 9) Probanden mit aktiver Malignität oder Vorgeschichte von Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, ausgenommen: Frühstadiumtumore mit kurativer Absicht behandelt (Carcinoma in situ oder Stadium I-Tumor, nicht-ulzeriertes primäres Melanom <1 mm Tiefe ohne Lymphknotenbeteiligung), Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ oder Brustkarzinom in situ mit potenziell kurativer Therapie behandelt; 10) Probanden mit einer anderen bekannten Autoimmunerkrankung außer der Studienkrankheit; 11) Probanden, die Langzeitanwendung von Antikoagulanzien benötigen, die die Gerinnungsfunktion beeinflussen; 12) Probanden mit klinisch signifikanten Blutungssymptomen oder offensichtlicher Blutungsneigung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, wie gastrointestinale Blutung, hämorrhagisches Magengeschwür usw.; hereditäre oder erworbene Blutungs- und Thromboseneigung (z. B. Hämophilie, Gerinnungsstörung, Hypersplenismus usw.); Probanden mit arteriellen oder venösen thrombotischen Ereignissen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, wie zerebrovaskuläre Erkrankung (einschließlich Hirnblutung, Hirninfarkt usw.), tiefe Venenthrombose und/oder Lungenembolie; 13) Probanden mit einer schweren Grunderkrankung beim Screening, z. B.: a) Hinweise auf unkontrollierte Infektion oder virale, bakterielle, Pilz- oder andere Infektion, die mit systemischen intravenösen Antibiotika behandelt wird; b) Hinweise auf klinisch signifikante Demenz oder veränderten mentalen Status; c) Vorgeschichte einer anderen ZNS-Erkrankung oder neurodegenerativen Erkrankung, wie Epilepsie, Anfall, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Psychose; 14) Probanden mit positiven Screening-Ergebnissen für eines der folgenden: a) Positiver humaner Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper; b) Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg); oder positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit HBV-DNA über der unteren Nachweisgrenze des Assays; c) Positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper mit HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze des Assays; d) Aktive Syphilis (ausgenommen falsch-positiv aufgrund der Erkrankung); 15) Probanden mit positiver Plasma-Cytomegalievirus (CMV)-DNA oder Plasma-Epstein-Barr-Virus (EBV)-DNA (viral aktiv); 16) Probanden mit aktiver Tuberkulose oder unbehandelter latenter Tuberkulose vor dem Screening; 17) Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) andere Prüfpräparate erhalten haben, oder bei denen die Zeit von der letzten Dosis eines vorherigen Prüfpräparats bis zum Datum der ICF-Unterzeichnung weniger als 5 Eliminationshalbwertszeiten dieses Arzneimittels beträgt (je nachdem, was länger ist); 18) Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor Dosierung Plasmapherese oder Immunadsorptionstherapie erhalten haben; 19) Probanden, die innerhalb von 6 Monaten vor Dosierung B-Zell-zielgerichtete Therapie erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Belimumab, Telitacicept usw.; 20) Probanden, die innerhalb von 12 Wochen vor Dosierung biologische Therapie wie Anti-TNF-α-Antikörper erhalten haben; 21) Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor Dosierung Tacrolimus, Ciclosporin, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure, Methotrexat usw. erhalten haben; 22) Probanden, die innerhalb von 3 Wochen vor Dosierung neonatale Fc-Rezeptor (FcRn)-Antagonistentherapie (z. B. Efgartigimod) erhalten haben; 23) Probanden, die innerhalb von 3 Wochen vor Dosierung Komplementinhibitionstherapie (z. B. Eculizumab) erhalten haben; 24) Probanden, die innerhalb von 8 Wochen vor Einschluss Lebendimpfstoff oder mRNA-Impfstoff oder innerhalb von 2 Wochen vor Einschluss inaktivierten Impfstoff erhalten haben; 25) Probanden, die innerhalb von 8 Wochen vor Screening eine größere Operation hatten oder während der Studie eine Operation planen; 26) Probanden mit Vorgeschichte von Organ-/Knochenmark-/peripherer Blut-/Nabelschnurblut-Transplantation; 27) Probanden, die zuvor CAR-T-Produkttherapie gegen ein beliebiges Ziel erhalten haben; 28) Probanden mit einem Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Durchführung der gesamten Studie verhindern, die Studienergebnisse beeinträchtigen oder die Teilnahme an der Studie nicht im besten Interesse des Probanden sein lassen könnte.