MTS109 in Pazienti con Malattie Autoimmuni Refrattarie

Criteri di inclusione:

1) Il soggetto o il suo/sua rappresentante legale ha firmato volontariamente un modulo di consenso informato scritto ed è disposto e in grado di rispettare le procedure dello studio. 2) Età compresa tra 18 e 65 anni (inclusi) al momento della firma del modulo di consenso informato, senza restrizioni di genere. 3) I soggetti con LES devono soddisfare i seguenti criteri: a) Soddisfare i criteri di classificazione EULAR/ACR 2019 per il lupus eritematoso sistemico (LES); b) Punteggio SLEDAI-2K ≥6, con almeno 1 punteggio di dominio d'organo BILAG-2004 di Grado A (manifestazione grave) o 2 Grado B (manifestazione moderata), o entrambi; oppure punteggio SLEDAI-2000 ≥8; c) Soddisfare la definizione di malattia refrattaria e recidivante: risposta inadeguata alla terapia convenzionale per più di 6 mesi, o riacutizzazione della malattia dopo la remissione. La terapia convenzionale è definita come: glucocorticoidi più almeno 2 dei seguenti agenti immunomodulatori: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotressato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e biologici inclusi rituximab, belimumab e telitacicept. 4) I soggetti con miopatia infiammatoria idiopatica (IIM) devono soddisfare i seguenti criteri: a) Soddisfare i criteri di classificazione EULAR/ACR 2017 per le miopatie infiammatorie idiopatiche (inclusi dermatomiosite [DM], polimiosite [PM], sindrome anti-sintetasi [ASS] e miopatia necrotizzante [NM]); b) Positività per anticorpi specifici della miosite; c) IIM da moderata a grave durante lo screening, definita come: MMT-8 ≤142 con malattia polmonare interstiziale (ILD) attiva (opacità a vetro smerigliato alla HRCT); OPPURE MMT-8 <142 e almeno 2 dei seguenti: Valutazione globale del medico (PGA, VAS) ≥2 cm (scala VAS 10 cm); Valutazione globale del paziente (PtGA, VAS) ≥2 cm (scala VAS 10 cm); Indice di disabilità del questionario sulla salute (HAQ-DI) >0,25; Uno o più enzimi muscolari (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5 × limite superiore del normale (ULN); d) Soddisfare la definizione di malattia refrattaria, recidivante o progressiva: Refrattaria: risposta inadeguata alla terapia convenzionale per più di 6 mesi, o riacutizzazione della malattia dopo la remissione; terapia convenzionale come definita per il LES; Progressiva: peggioramento della miosite o malattia polmonare interstiziale rapidamente progressiva. 5) I soggetti con sclerosi sistemica (SSc) devono soddisfare i seguenti criteri: a) Soddisfare i criteri di classificazione ACR 2013 per la sclerosi sistemica; b) Positività per anticorpi specifici correlati alla SSc; c) Soddisfare la definizione di malattia refrattaria o progressiva: Refrattaria: risposta inadeguata alla terapia convenzionale per più di 6 mesi, o riacutizzazione della malattia dopo la remissione; terapia convenzionale come definita per il LES; Progressiva: progressione rapida della pelle (aumento dell'mRSS >25%); o malattia polmonare progressiva (diminuzione della FVC ≥10%, o diminuzione della FVC >5% con diminuzione della DLCO ≥15%). 6) I soggetti con vasculite associata ad ANCA (AAV) devono soddisfare i seguenti criteri: a) Soddisfare i criteri di classificazione ACR/EULAR 2022 per la vasculite associata ad ANCA, inclusi poliangioite microscopica, granulomatosi con poliangioite e granulomatosi eosinofila con poliangioite; b) Positività per anticorpi associati ad ANCA (MPO-ANCA o PR3-ANCA); c) Punteggio di attività della vasculite di Birmingham (BVAS) ≥15 (punteggio totale 63), che indica vasculite attiva; d) Soddisfare la definizione di refrattaria: risposta inadeguata alla terapia convenzionale per più di 6 mesi, o riacutizzazione della malattia dopo la remissione; terapia convenzionale come definita per il LES. 7) I soggetti con sindrome di Sjögren (SS) devono soddisfare i seguenti criteri: a) Soddisfare i criteri AECG 2002 per la sindrome di Sjögren primaria o i criteri di classificazione ACR/EULAR 2016; b) Attività della malattia ESSDAI ≥6; c) Positività per l'anticorpo anti-SSA/Ro; d) Soddisfare la definizione di refrattaria: risposta inadeguata alla terapia convenzionale per più di 6 mesi, o riacutizzazione della malattia dopo la remissione; terapia convenzionale come definita per il LES. 8) I risultati di laboratorio dello screening soddisfano i seguenti criteri (escluse le anomalie correlate alla malattia in studio): a) Conteggio dei neutrofili ≥1,5×10⁹/L; b) Emoglobina ≥80 g/L; conteggio delle piastrine ≥50×10⁹/L; c) Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3×ULN; aspartato aminotransferasi (AST) ≤3×ULN (a meno che l'elevazione non sia giudicata dallo sperimentatore correlata a PM o DM); bilirubina totale (TBIL) <2×ULN (per soggetti con sindrome di Gilbert, bilirubina diretta [DBIL] ≤1,5×ULN); d) Clearance della creatinina ≥30 mL/min; e) Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1,5×ULN; tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN; f) L'ecocardiogramma mostra una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%, senza anomalie elettrocardiografiche (ECG) clinicamente significative; g) Saturazione basale di ossigeno >92% respirando aria ambiente. 9) Soggetti femminili in età fertile: test di gravidanza sierico β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) negativo allo screening. 10) Soggetti maschi con partner femminili e soggetti femminili in età fertile accettano di utilizzare metodi contraccettivi efficaci (ad esempio, contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, preservativo) dallo screening fino ad almeno 1 anno dopo l'ultima dose di MTS109.

Criteri di esclusione:

Soggetti con LES: a) LES indotto da farmaci; b) Soggetti con crisi lupica, o che richiedono farmaci vietati dal protocollo a causa di comorbidità, o che sono considerati non idonei dallo sperimentatore. 2) Soggetti con IIM: a) Soggetti con miosite a corpi inclusi (IBM) documentata, PM o DM indotti da farmaci, PM o DM associati a neoplasia, o miopatia non infiammatoria (ad esempio, distrofia muscolare); b) Coinvolgimento extramuscolare non controllato correlato a PM o DM: ILD: FVC <55% o che richiede ossigenoterapia (FVC ≥55% da valutare per l'idoneità dallo sperimentatore principale); Disfagia grave che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio del soggetto partecipando alla sperimentazione clinica; Manifestazioni cardiache gravi (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia, aritmia, anomalia della conduzione trattabile o infarto miocardico) che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio del soggetto partecipando alla sperimentazione clinica. 3) Soggetti con SSc: a) Ipertensione arteriosa polmonare (PAH) grave non controllata correlata alla SSc; b) Coinvolgimento rapidamente progressivo del tratto gastrointestinale inferiore (intestino tenue e crasso) correlato alla SSc che richiede nutrizione parenterale; ectasia vascolare dell'antro gastrico attiva; c) ILD non controllata o rapidamente progressiva con saturazione di ossigeno (SaO2) <92% in aria ambiente; o che richiede supporto ventilatorio meccanico entro 1 anno prima della firma del consenso informato. 4) Soggetti con AAV: a) Glomerulonefrite crescente, polineurite acuta o coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) diverso dall'AAV allo screening; b) Vasculite grave potenzialmente letale (inclusa emorragia alveolare diffusa, insufficienza respiratoria, perforazione intestinale o sanguinamento massivo, vasculite cerebrale, vasculite cardiaca, ecc.); c) Vasculite secondaria (ad esempio, LES, porpora di Henoch-Schönlein, indotta da farmaci, associata a neoplasia, indotta da infezione, immunodeficienza primaria, ecc.). 5) Soggetti con SS: a) Manifestazioni gravi di sindrome di Sjögren primaria sistemica (pSS) scarsamente controllate al basale che, nella valutazione dello sperimentatore, potrebbero esporre il soggetto a un rischio eccessivo; b) Sindrome di Sjögren secondaria con altre malattie autoimmuni confermate (ad esempio, artrite reumatoide, LES, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale); c) Soggetti che richiedono l'uso regolare di farmaci noti per causare secchezza delle fauci/occhi come effetti collaterali comuni importanti; d) Soggetti con altre malattie che potrebbero interferire con la valutazione dell'efficacia della sindrome di Sjögren primaria, come malattia infiammatoria intestinale, gotta, sarcoidosi, amiloidosi, malattia correlata a IgG4, ecc. Tutti i soggetti: 6) Soggetti con anamnesi di ipersensibilità grave o anafilassi; 7) Soggetti con controindicazioni o ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto in sperimentazione; 8) Soggetti con una delle seguenti malattie cardiache: a) Insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA); b) Infarto miocardico o bypass aorto-coronarico entro 6 mesi prima dello screening; c) Aritmia ventricolare clinicamente significativa allo screening, anamnesi di sincope inspiegabile non dovuta a reazione vasovagale o disidratazione, intervallo QT corretto (QTc) >480 ms, o anamnesi di cardiomiopatia grave non ischemica; 9) Soggetti con qualsiasi neoplasia attiva o anamnesi di neoplasia entro 5 anni prima dello screening, esclusi: tumori in stadio precoce trattati con intento curativo (carcinoma in situ o tumore di Stadio I, melanoma primario non ulcerato <1 mm di profondità senza coinvolgimento linfonodale), carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, o carcinoma in situ della mammella trattato con terapia potenzialmente curativa; 10) Soggetti con qualsiasi altra malattia autoimmune nota diversa dalla malattia in studio; 11) Soggetti che richiedono l'uso a lungo termine di anticoagulanti che influenzano la funzione della coagulazione; 12) Soggetti con sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o evidente tendenza emorragica entro 6 mesi prima dello screening, come sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica, ecc.; tendenza emorragica e trombotica ereditaria o acquisita (ad esempio, emofilia, coagulopatia, ipersplenismo, ecc.); soggetti con eventi trombotici arteriosi o venosi entro 6 mesi prima dello screening, come malattie cerebrovascolari (inclusi emorragia cerebrale, infarto cerebrale, ecc.), trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare; 13) Soggetti con qualsiasi malattia di base grave allo screening, ad esempio: a) Evidenza di infezione non controllata o infezione virale, batterica, fungina o di altro tipo trattata con antibiotici sistemici per via endovenosa; b) Evidenza di demenza clinicamente significativa o alterazione dello stato mentale; c) Anamnesi di qualsiasi altra malattia del sistema nervoso centrale o malattia neurodegenerativa, come epilessia, convulsioni, paralisi, afasia, ictus, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson, psicosi; 14) Soggetti con risultati positivi allo screening per uno dei seguenti: a) Anticorpo contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo; b) Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo; o anticorpo contro il core dell'epatite B (HBcAb) positivo con HBV-DNA superiore al limite inferiore di rilevamento del test; c) Anticorpo contro il virus dell'epatite C (HCV) positivo con RNA di HCV superiore al limite inferiore di rilevamento del test; d) Sifilide attiva (esclusi falsi positivi dovuti alla malattia); 15) Soggetti con DNA del citomegalovirus (CMV) plasmatico positivo o DNA del virus di Epstein-Barr (EBV) plasmatico positivo (virus attivo); 16) Soggetti con tubercolosi attiva o tubercolosi latente non trattata prima dello screening; 17) Soggetti che hanno ricevuto altri farmaci in sperimentazione entro 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato (ICF), o per i quali il tempo dall'ultima dose di un precedente farmaco in sperimentazione alla data di firma dell'ICF è inferiore a 5 emivite di eliminazione di quel farmaco (a seconda di quale sia più lungo); 18) Soggetti che hanno ricevuto plasmaferesi o terapia di immunoadsorbimento entro 4 settimane prima della somministrazione; 19) Soggetti che hanno ricevuto terapia mirata alle cellule B entro 6 mesi prima della somministrazione, inclusi ma non limitati a belimumab, telitacicept, ecc.; 20) Soggetti che hanno ricevuto terapia biologica come anticorpo anti-TNF-α entro 12 settimane prima della somministrazione; 21) Soggetti che hanno ricevuto tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetile, acido micofenolico, metotressato, ecc., entro 2 settimane prima della somministrazione; 22) Soggetti che hanno ricevuto terapia con antagonista del recettore Fc neonatale (FcRn) (ad esempio, efgartigimod) entro 3 settimane prima della somministrazione; 23) Soggetti che hanno ricevuto terapia di inibizione del complemento (ad esempio, eculizumab) entro 3 settimane prima della somministrazione; 24) Soggetti che hanno ricevuto vaccino vivo attenuato o vaccino mRNA entro 8 settimane prima dell'arruolamento, o vaccino inattivato entro 2 settimane prima dell'arruolamento; 25) Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 8 settimane prima dello screening o pianificano di sottoporsi a intervento chirurgico durante lo studio; 26) Soggetti con anamnesi di trapianto di organi/midollo osseo/sangue periferico/sangue del cordone ombelicale; 27) Soggetti che hanno precedentemente ricevuto terapia con prodotto CAR-T mirato a qualsiasi bersaglio; 28) Soggetti con qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa impedire il completamento dell'intero studio, interferire con i risultati dello studio o rendere la partecipazione allo studio non nel migliore interesse del soggetto.