MTS109 en Pacientes con Enfermedades Autoinmunes Refractarias

Criterios de inclusión:

1) El sujeto o su representante legal ha firmado voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito y está dispuesto y es capaz de cumplir con los procedimientos del estudio. 2) Edad de 18 a 65 años (inclusive) en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado, sin restricción de género. 3) Los sujetos con LES deben cumplir los siguientes criterios: a) Cumplir los criterios de clasificación EULAR/ACR 2019 para lupus eritematoso sistémico (LES); b) Puntuación SLEDAI-2K ≥6, con al menos 1 dominio de órgano BILAG-2004 con puntuación de Grado A (manifestación grave) o 2 de Grado B (manifestación moderada), o ambos; o puntuación SLEDAI-2000 ≥8; c) Cumplir la definición de enfermedad refractaria y recidivante: respuesta inadecuada a la terapia convencional durante más de 6 meses, o brote de la enfermedad tras la remisión. La terapia convencional se define como: glucocorticoides más al menos 2 de los siguientes agentes inmunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos incluyendo rituximab, belimumab y telitacicept. 4) Los sujetos con miopatía inflamatoria idiopática (MII) deben cumplir los siguientes criterios: a) Cumplir los criterios de clasificación EULAR/ACR 2017 para miopatías inflamatorias idiopáticas (incluyendo dermatomiositis [DM], polimiositis [PM], síndrome antisintetasa [SAS] y miopatía necrotizante [MN]); b) Positividad para anticuerpos específicos de miositis; c) MII moderada a grave durante el cribado, definida como: MMT-8 ≤142 con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) activa (opacidad en vidrio esmerilado en TACAR); O MMT-8 <142 y al menos 2 de los siguientes: Evaluación Global del Médico (PGA, EVA) ≥2 cm (escala EVA de 10 cm); Evaluación Global del Paciente (PtGA, EVA) ≥2 cm (escala EVA de 10 cm); Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ-DI) >0,25; Una o más enzimas musculares (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5 × límite superior de la normalidad (LSN); d) Cumplir la definición de enfermedad refractaria, recidivante o progresiva: Refractaria: respuesta inadecuada a la terapia convencional durante más de 6 meses, o brote de la enfermedad tras la remisión; terapia convencional según definida para LES; Progresiva: empeoramiento de la miositis o enfermedad pulmonar intersticial rápidamente progresiva. 5) Los sujetos con esclerosis sistémica (ES) deben cumplir los siguientes criterios: a) Cumplir los criterios de clasificación ACR 2013 para esclerosis sistémica; b) Positividad para anticuerpos específicos relacionados con ES; c) Cumplir la definición de enfermedad refractaria o progresiva: Refractaria: respuesta inadecuada a la terapia convencional durante más de 6 meses, o brote de la enfermedad tras la remisión; terapia convencional según definida para LES; Progresiva: progresión cutánea rápida (aumento en mRSS >25%); o enfermedad pulmonar progresiva (disminución en CVF ≥10%, o disminución en CVF >5% con disminución en DLCO ≥15%). 6) Los sujetos con vasculitis asociada a ANCA (VAA) deben cumplir los siguientes criterios: a) Cumplir los criterios de clasificación ACR/EULAR 2022 para vasculitis asociada a ANCA, incluyendo poliangeítis microscópica, granulomatosis con poliangeítis y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis; b) Positividad para anticuerpos asociados a ANCA (MPO-ANCA o PR3-ANCA); c) Puntuación de Actividad de Vasculitis de Birmingham (BVAS) ≥15 (puntuación total 63), indicando vasculitis activa; d) Cumplir la definición de refractaria: respuesta inadecuada a la terapia convencional durante más de 6 meses, o brote de la enfermedad tras la remisión; terapia convencional según definida para LES. 7) Los sujetos con síndrome de Sjögren (SS) deben cumplir los siguientes criterios: a) Cumplir los criterios AECG 2002 para síndrome de Sjögren primario o los criterios de clasificación ACR/EULAR 2016; b) Actividad de la enfermedad ESSDAI ≥6; c) Positividad para anticuerpo anti-SSA/Ro; d) Cumplir la definición de refractaria: respuesta inadecuada a la terapia convencional durante más de 6 meses, o brote de la enfermedad tras la remisión; terapia convencional según definida para LES. 8) Los resultados de laboratorio del cribado cumplen los siguientes criterios (excluyendo anomalías relacionadas con la enfermedad del estudio): a) Recuento de neutrófilos ≥1,5×10⁹/L; b) Hemoglobina ≥80 g/L; recuento de plaquetas ≥50×10⁹/L; c) Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3×LSN; aspartato aminotransferasa (AST) ≤3×LSN (a menos que la elevación sea juzgada por el investigador como relacionada con PM o DM); bilirrubina total (TBIL) <2×LSN (para sujetos con síndrome de Gilbert, bilirrubina directa [DBIL] ≤1,5×LSN); d) Aclaramiento de creatinina ≥30 mL/min; e) Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1,5×LSN; tiempo de protrombina (PT) ≤1,5×LSN; f) Ecocardiograma muestra fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%, sin anomalías electrocardiográficas (ECG) clínicamente significativas; g) Saturación de oxígeno basal >92% respirando aire ambiente. 9) Sujetos femeninos con potencial de gestación: prueba de embarazo en suero de gonadotropina coriónica humana-β (β-hCG) negativa en el cribado. 10) Sujetos masculinos con parejas femeninas y sujetos femeninos con potencial de gestación acuerdan usar métodos anticonceptivos efectivos (p. ej., anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, condón) desde el cribado hasta al menos 1 año después de la última dosis de MTS109.

Criterios de exclusión:

Sujetos con LES: a) LES inducido por fármacos; b) Sujetos con crisis lúpica, o que requieren medicamentos prohibidos por el protocolo debido a comorbilidades, o que son considerados no elegibles por el investigador. 2) Sujetos con MII: a) Sujetos con miositis por cuerpos de inclusión (MCI) documentada, PM o DM inducidos por fármacos, PM o DM asociados a malignidad, o miopatía no inflamatoria (p. ej., distrofia muscular); b) Afectación extramuscular no controlada relacionada con PM o DM: EPI: CVF <55% o que requiera oxigenoterapia (CVF ≥55% para ser evaluada para elegibilidad por el investigador principal); Disfagia grave que, en el juicio del investigador, aumentaría el riesgo del sujeto al participar en el ensayo clínico; Manifestaciones cardíacas graves (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia, anomalía de conducción tratable, o infarto de miocardio) que, en el juicio del investigador, aumentaría el riesgo del sujeto al participar en el ensayo clínico. 3) Sujetos con ES: a) Hipertensión arterial pulmonar (HAP) grave no controlada relacionada con ES; b) Afectación rápidamente progresiva del tracto gastrointestinal inferior (intestino delgado y grueso) relacionada con ES que requiera nutrición parenteral; ectasia vascular antral gástrica activa; c) EPI no controlada o rápidamente progresiva con saturación de oxígeno (SaO2) <92% en aire ambiente; o que requiera soporte ventilatorio mecánico dentro del año anterior a la firma del consentimiento informado. 4) Sujetos con VAA: a) Glomerulonefritis crecéntica, polineuritis aguda, o afectación del sistema nervioso central (SNC) distinta de VAA en el cribado; b) Vasculitis grave potencialmente mortal (incluyendo hemorragia alveolar difusa, insuficiencia respiratoria, perforación intestinal o hemorragia masiva, vasculitis cerebral, vasculitis cardíaca, etc.); c) Vasculitis secundaria (p. ej., LES, púrpura de Schönlein-Henoch, inducida por fármacos, asociada a malignidad, inducida por infección, inmunodeficiencia primaria, etc.). 5) Sujetos con SS: a) Manifestaciones graves de síndrome de Sjögren primario sistémico (pSS) mal controladas en la línea basal que, en la evaluación del investigador, puedan colocar al sujeto en riesgo excesivo; b) Síndrome de Sjögren secundario con otras enfermedades autoinmunes confirmadas (p. ej., artritis reumatoide, LES, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal); c) Sujetos que requieren uso regular de medicamentos conocidos por causar sequedad de boca/ojos como efectos secundarios principales comunes; d) Sujetos con otras enfermedades que puedan interferir con la evaluación de eficacia del síndrome de Sjögren primario, como enfermedad inflamatoria intestinal, gota, sarcoidosis, amiloidosis, enfermedad relacionada con IgG4, etc. Todos los sujetos: 6) Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad grave o anafilaxia; 7) Sujetos con contraindicaciones o hipersensibilidad a cualquier componente del producto en investigación; 8) Sujetos con cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas: a) Insuficiencia cardíaca congestiva de Clase III o IV de la Asociación de Corazón de Nueva York (NYHA); b) Infarto de miocardio o cirugía de revascularización coronaria dentro de los 6 meses previos al cribado; c) Arritmia ventricular clínicamente significativa en el cribado, antecedentes de síncope inexplicable no debido a reacción vasovagal o deshidratación, intervalo QT corregido (QTc) >480 ms, o antecedentes de miocardiopatía grave no isquémica; 9) Sujetos con cualquier malignidad activa o antecedentes de malignidad dentro de los 5 años previos al cribado, excluyendo: tumores en estadio temprano tratados con intención curativa (carcinoma in situ o tumor en Estadio I, melanoma primario no ulcerado <1 mm de profundidad sin afectación ganglionar), carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma cervical in situ, o carcinoma mamario in situ tratado con terapia potencialmente curativa; 10) Sujetos con cualquier otra enfermedad autoinmune conocida distinta de la enfermedad del estudio; 11) Sujetos que requieren uso prolongado de anticoagulantes que afecten la función de coagulación; 12) Sujetos con síntomas de sangrado clínicamente significativos o tendencia hemorrágica evidente dentro de los 6 meses previos al cribado, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, etc.; tendencia hemorrágica y trombótica hereditaria o adquirida (p. ej., hemofilia, coagulopatía, hipersplenismo, etc.); sujetos con eventos trombóticos arteriales o venosos dentro de los 6 meses previos al cribado, como enfermedad cerebrovascular (incluyendo hemorragia cerebral, infarto cerebral, etc.), trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar; 13) Sujetos con cualquier enfermedad subyacente grave en el cribado, p. ej.: a) Evidencia de infección no controlada o infección viral, bacteriana, fúngica u otra tratada con antibióticos sistémicos intravenosos; b) Evidencia de demencia clínicamente significativa o estado mental alterado; c) Antecedentes de cualquier otra enfermedad del sistema nervioso central o enfermedad neurodegenerativa, como epilepsia, convulsión, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, psicosis; 14) Sujetos con resultados positivos en el cribado para cualquiera de los siguientes: a) Anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo; b) Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo; o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo con ADN-VHB por encima del límite inferior de detección del ensayo; c) Anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivo con ARN-VHC por encima del límite inferior de detección del ensayo; d) Sífilis activa (excluyendo falso positivo debido a la enfermedad); 15) Sujetos con ADN de citomegalovirus (CMV) en plasma positivo o ADN de virus de Epstein-Barr (VEB) en plasma positivo (actividad viral activa); 16) Sujetos con tuberculosis activa o tuberculosis latente no tratada antes del cribado; 17) Sujetos que recibieron otros fármacos en investigación dentro de las 4 semanas previas a la firma del formulario de consentimiento informado (FCI), o para quienes el tiempo desde la última dosis de un fármaco en investigación previo hasta la fecha de firma del FCI es menor de 5 vidas medias de eliminación de ese fármaco (lo que sea más largo); 18) Sujetos que recibieron plasmaféresis o terapia de inmunoadsorción dentro de las 4 semanas previas a la administración; 19) Sujetos que recibieron terapia dirigida a células B dentro de los 6 meses previos a la administración, incluyendo pero no limitado a belimumab, telitacicept, etc.; 20) Sujetos que recibieron terapia biológica como anticuerpo anti-TNF-α dentro de las 12 semanas previas a la administración; 21) Sujetos que recibieron tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetilo, ácido micofenólico, metotrexato, etc., dentro de las 2 semanas previas a la administración; 22) Sujetos que recibieron terapia con antagonista del receptor neonatal Fc (FcRn) (p. ej., efgartigimod) dentro de las 3 semanas previas a la administración; 23) Sujetos que recibieron terapia de inhibición del complemento (p. ej., eculizumab) dentro de las 3 semanas previas a la administración; 24) Sujetos que recibieron vacuna atenuada viva o vacuna de ARNm dentro de las 8 semanas previas a la inscripción, o vacuna inactivada dentro de las 2 semanas previas a la inscripción; 25) Sujetos que se sometieron a cirugía mayor dentro de las 8 semanas previas al cribado o planean someterse a cirugía durante el estudio; 26) Sujetos con antecedentes de trasplante de órgano/médula ósea/sangre periférica/sangre de cordón umbilical; 27) Sujetos que previamente recibieron terapia con producto CAR-T dirigido a cualquier diana; 28) Sujetos con cualquier condición que, en el juicio del investigador, pueda impedir la finalización de todo el estudio, interferir con los resultados del estudio, o hacer que la participación en el estudio no sea del mejor interés del sujeto.