MTS109 у пациентов с рефрактерными аутоиммунными заболеваниями

Критерии включения:

1) Субъект или его/её законный представитель добровольно подписал письменную форму информированного согласия и готов и способен соблюдать процедуры исследования. 2) Возраст от 18 до 65 лет (включительно) на момент подписания формы информированного согласия, без ограничений по полу. 3) Субъекты с СКВ должны соответствовать следующим критериям: а) Соответствовать классификационным критериям EULAR/ACR 2019 для системной красной волчанки (СКВ); b) Оценка SLEDAI-2K ≥6, с оценкой хотя бы в одной органной области BILAG-2004 степени A (тяжелое проявление) или 2 степени B (умеренное проявление), или обоих; или оценка SLEDAI-2000 ≥8; c) Соответствовать определению рефрактерного и рецидивирующего заболевания: неадекватный ответ на конвенциональную терапию в течение более 6 месяцев, или обострение заболевания после ремиссии. Конвенциональная терапия определяется как: глюкокортикоиды плюс как минимум 2 из следующих иммуномодулирующих средств: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб и телитацицепт. 4) Субъекты с идиопатическими воспалительными миопатиями (ИВМ) должны соответствовать следующим критериям: а) Соответствовать классификационным критериям EULAR/ACR 2017 для идиопатических воспалительных миопатий (включая дерматомиозит [ДМ], полимиозит [ПМ], антисинтетазный синдром [АСС] и некротизирующую миопатию [НМ]); b) Положительный результат на миозит-специфические антитела; c) Умеренная или тяжелая ИВМ во время скрининга, определяемая как: MMT-8 ≤142 с активным интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ) (матовое стекло на ВРКТ); ИЛИ MMT-8 <142 и как минимум 2 из следующих: Глобальная оценка врача (PGA, ВАШ) ≥2 см (10-см шкала ВАШ); Глобальная оценка пациента (PtGA, ВАШ) ≥2 см (10-см шкала ВАШ); Индекс нетрудоспособности опросника оценки здоровья (HAQ-DI) >0,25; Один или несколько мышечных ферментов (КК, ЛДГ, АСТ, АЛТ) ≥1,5 × верхней границы нормы (ВГН); d) Соответствовать определению рефрактерного, рецидивирующего или прогрессирующего заболевания: Рефрактерное: неадекватный ответ на конвенциональную терапию в течение более 6 месяцев, или обострение заболевания после ремиссии; конвенциональная терапия, как определено для СКВ; Прогрессирующее: ухудшение миозита или быстро прогрессирующее интерстициальное заболевание легких. 5) Субъекты с системной склеродермией (ССД) должны соответствовать следующим критериям: а) Соответствовать классификационным критериям ACR 2013 для системной склеродермии; b) Положительный результат на специфические антитела, связанные с ССД; c) Соответствовать определению рефрактерного или прогрессирующего заболевания: Рефрактерное: неадекватный ответ на конвенциональную терапию в течение более 6 месяцев, или обострение заболевания после ремиссии; конвенциональная терапия, как определено для СКВ; Прогрессирующее: быстрое прогрессирование кожи (увеличение mRSS >25%); или прогрессирующее заболевание легких (снижение ФЖЕЛ ≥10%, или снижение ФЖЕЛ >5% со снижением DLCO ≥15%). 6) Субъекты с АНЦА-ассоциированным васкулитом (ААВ) должны соответствовать следующим критериям: а) Соответствовать классификационным критериям ACR/EULAR 2022 для АНЦА-ассоциированного васкулита, включая микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом; b) Положительный результат на антитела, ассоциированные с АНЦА (MPO-АНЦА или PR3-АНЦА); c) Бирмингемская оценка активности васкулита (BVAS) ≥15 (общий балл 63), указывающая на активный васкулит; d) Соответствовать определению рефрактерного: неадекватный ответ на конвенциональную терапию в течение более 6 месяцев, или обострение заболевания после ремиссии; конвенциональная терапия, как определено для СКВ. 7) Субъекты с синдромом Шегрена (СШ) должны соответствовать следующим критериям: а) Соответствовать критериям AECG 2002 для первичного синдрома Шегрена или классификационным критериям ACR/EULAR 2016; b) Активность заболевания ESSDAI ≥6; c) Положительный результат на антитела anti-SSA/Ro; d) Соответствовать определению рефрактерного: неадекватный ответ на конвенциональную терапию в течение более 6 месяцев, или обострение заболевания после ремиссии; конвенциональная терапия, как определено для СКВ. 8) Результаты лабораторного скрининга соответствуют следующим критериям (исключая отклонения, связанные с исследуемым заболеванием): а) Количество нейтрофилов ≥1,5×10⁹/л; b) Гемоглобин ≥80 г/л; количество тромбоцитов ≥50×10⁹/л; c) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3 × ВГН; аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 × ВГН (если только повышение, по мнению исследователя, не связано с ПМ или ДМ); общий билирубин (ОБ) <2 × ВГН (для субъектов с синдромом Жильбера, прямой билирубин [ПБ] ≤1,5 × ВГН); d) Клиренс креатинина ≥30 мл/мин; e) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 × ВГН; протромбиновое время (ПТ) ≤1,5 × ВГН; f) Эхокардиограмма показывает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%, без клинически значимых отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ); g) Базовая сатурация кислорода >92% при дыхании комнатным воздухом. 9) Женщины детородного возраста: отрицательный тест на беременность по сывороточному β-хорионическому гонадотропину (β-ХГЧ) при скрининге. 10) Мужчины с партнершами-женщинами и женщины детородного возраста соглашаются использовать эффективные методы контрацепции (например, оральные контрацептивы, внутриматочная спираль, презерватив) от скрининга до как минимум 1 года после последней дозы MTS109.

Критерии исключения:

Субъекты с СКВ: а) Лекарственно-индуцированная СКВ; b) Субъекты с волчаночным кризом, или которым требуются препараты, запрещенные протоколом из-за сопутствующих заболеваний, или которые, по мнению исследователя, не подходят. 2) Субъекты с ИВМ: а) Субъекты с документированным миозитом с включениями (IBM), лекарственно-индуцированным ПМ или ДМ, ассоциированным со злокачественностью ПМ или ДМ, или невоспалительной миопатией (например, мышечной дистрофией); b) Неконтролируемое внемышечное вовлечение, связанное с ПМ или ДМ: ИЗЛ: ФЖЕЛ <55% или требующее кислородной терапии (ФЖЕЛ ≥55% для оценки приемлемости ведущим исследователем); Тяжелая дисфагия, которая, по мнению исследователя, увеличит риск для субъекта при участии в клиническом исследовании; Тяжелые сердечные проявления (например, застойная сердечная недостаточность, аритмия, поддающаяся лечению аномалия проводимости, или инфаркт миокарда), которые, по мнению исследователя, увеличат риск для субъекта при участии в клиническом исследовании. 3) Субъекты с ССД: а) Неконтролируемая тяжелая легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), связанная с ССД; b) Быстро прогрессирующее вовлечение нижних отделов желудочно-кишечного тракта (тонкая и толстая кишка), связанное с ССД, требующее парентерального питания; активная сосудистая эктазия антрального отдела желудка; c) Неконтролируемое или быстро прогрессирующее ИЗЛ с сатурацией кислорода (SaO2) <92% на комнатном воздухе; или требующее механической вентиляционной поддержки в течение 1 года до подписания информированного согласия. 4) Субъекты с ААВ: а) Клубочковый нефрит с полулуниями, острый полиневрит или вовлечение центральной нервной системы (ЦНС), не связанное с ААВ, при скрининге; b) Угрожающая жизни тяжелая форма васкулита (включая диффузное альвеолярное кровоизлияние, дыхательную недостаточность, перфорацию кишечника или массивное кровотечение, церебральный васкулит, кардиальный васкулит и т.д.); c) Вторичный васкулит (например, при СКВ, пурпура Шенлейна-Геноха, лекарственно-индуцированный, ассоциированный со злокачественностью, индуцированный инфекцией, первичный иммунодефицит и т.д.). 5) Субъекты с СШ: а) Плохо контролируемые тяжелые системные проявления первичного синдрома Шегрена (пСШ) на исходном уровне, которые, по оценке исследователя, могут подвергнуть субъекта чрезмерному риску; b) Вторичный синдром Шегрена с другими подтвержденными аутоиммунными заболеваниями (например, ревматоидный артрит, СКВ, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника); c) Субъекты, требующие регулярного приема препаратов, известных как вызывающие сухость во рту/сухость глаз в качестве распространенных основных побочных эффектов; d) Субъекты с другими заболеваниями, которые могут повлиять на оценку эффективности первичного синдрома Шегрена, такие как воспалительное заболевание кишечника, подагра, саркоидоз, амилоидоз, IgG4-ассоциированное заболевание и т.д. Все субъекты: 6) Субъекты с историей тяжелой гиперчувствительности или анафилаксии; 7) Субъекты с противопоказаниями или гиперчувствительностью к любому компоненту исследуемого продукта; 8) Субъекты с любым из следующих сердечных заболеваний: а) Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); b) Инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до скрининга; c) Клинически значимая желудочковая аритмия при скрининге, история необъяснимого обморока, не связанного с вазовагальной реакцией или обезвоживанием, скорректированный интервал QT (QTc) >480 мс, или история тяжелой неишемической кардиомиопатии; 9) Субъекты с любым активным злокачественным новообразованием или историей злокачественного новообразования в течение 5 лет до скрининга, исключая: ранние стадии опухолей, леченных с целью излечения (карцинома in situ или опухоль I стадии, непервичная язвенная меланома <1 мм глубиной без вовлечения лимфатических узлов), базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, карцинома in situ шейки матки или карцинома in situ молочной железы, леченные потенциально излечивающей терапией; 10) Субъекты с любым другим известным аутоиммунным заболеванием, кроме исследуемого заболевания; 11) Субъекты, требующие длительного применения антикоагулянтов, влияющих на функцию свертывания крови; 12) Субъекты с клинически значимыми симптомами кровотечения или явной склонностью к кровотечениям в течение 6 месяцев до скрининга, такими как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка и т.д.; наследственная или приобретенная склонность к кровотечениям и тромбозам (например, гемофилия, коагулопатия, гиперспленизм и т.д.); субъекты с артериальными или венозными тромботическими событиями в течение 6 месяцев до скрининга, такими как цереброваскулярные заболевания (включая внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга и т.д.), тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии; 13) Субъекты с любым тяжелым основным заболеванием при скрининге, например: а) Признаки неконтролируемой инфекции или вирусной, бактериальной, грибковой или другой инфекции, леченной системными внутривенными антибиотиками; b) Признаки клинически значимой деменции или измененного психического состояния; c) История любого другого заболевания центральной нервной системы или нейродегенеративного заболевания, такого как эпилепсия, судороги, паралич, афазия, инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, болезнь Паркинсона, психоз; 14) Субъекты с положительными результатами скрининга на любое из следующего: а) Положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); b) Положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg); или положительные антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) с ДНК HBV выше нижнего предела обнаружения анализа; c) Положительные антитела к вирусу гепатита C (HCV) с РНК HCV выше нижнего предела обнаружения анализа; d) Активный сифилис (исключая ложноположительный из-за заболевания); 15) Субъекты с положительной ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) в плазме или ДНК вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) в плазме (вирусная активность); 16) Субъекты с активным туберкулезом или нелеченным латентным туберкулезом до скрининга; 17) Субъекты, получавшие другие исследуемые препараты в течение 4 недель до подписания формы информированного согласия (ФИС), или для которых время от последней дозы предыдущего исследуемого препарата до даты подписания ФИС составляет менее 5 периодов полувыведения этого препарата (в зависимости от того, что дольше); 18) Субъекты, получавшие плазмаферез или иммуносорбционную терапию в течение 4 недель до введения дозы; 19) Субъекты, получавшие терапию, направленную на B-клетки, в течение 6 месяцев до введения дозы, включая, но не ограничиваясь, белимумаб, телитацицепт и т.д.; 20) Субъекты, получавшие биологическую терапию, такую как анти-TNF-α антитело, в течение 12 недель до введения дозы; 21) Субъекты, получавшие такролимус, циклоспорин, азатиоприн, микофенолата мофетил, микофеноловую кислоту, метотрексат и т.д., в течение 2 недель до введения дозы; 22) Субъекты, получавшие терапию антагонистом Fc-рецептора новорожденных (FcRn) (например, эфгартигимод) в течение 3 недель до введения дозы; 23) Субъекты, получавшие терапию ингибированием комплемента (например, экулизумаб) в течение 3 недель до введения дозы; 24) Субъекты, получавшие живую аттенуированную вакцину или мРНК-вакцину в течение 8 недель до включения, или инактивированную вакцину в течение 2 недель до включения; 25) Субъекты, перенесшие крупную операцию в течение 8 недель до скрининга или планирующие операцию во время исследования; 26) Субъекты с историей трансплантации органа/костного мозга/периферической крови/пуповинной крови; 27) Субъекты, ранее получавшие терапию CAR-T-продуктами, направленными на любую мишень; 28) Субъекты с любым состоянием, которое, по мнению исследователя, может препятствовать завершению всего исследования, влиять на результаты исследования или делать участие в исследовании не в наилучших интересах субъекта.