MTS109 em Doentes com Doenças Autoimunes Refratárias

Critérios de Inclusão:

1) O sujeito ou seu representante legal assinou voluntariamente um formulário de consentimento informado por escrito e está disposto e apto a cumprir os procedimentos do estudo. 2) Idade entre 18 e 65 anos (inclusive) no momento da assinatura do formulário de consentimento informado, sem restrição de género. 3) Os sujeitos com LES devem cumprir os seguintes critérios: a) Cumprir os critérios de classificação EULAR/ACR 2019 para lúpus eritematoso sistémico (LES); b) Pontuação SLEDAI-2K ≥6, com pelo menos 1 domínio de órgão BILAG-2004 com pontuação Grau A (manifestação grave) ou 2 Grau B (manifestação moderada), ou ambos; ou pontuação SLEDAI-2000 ≥8; c) Cumprir a definição de doença refratária e recidivante: resposta inadequada à terapêutica convencional durante mais de 6 meses, ou surto da doença após remissão. A terapêutica convencional é definida como: glucocorticoides mais pelo menos 2 dos seguintes agentes imunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina e biológicos incluindo rituximabe, belimumabe e telitacicepte. 4) Os sujeitos com miopatia inflamatória idiopática (MII) devem cumprir os seguintes critérios: a) Cumprir os critérios de classificação EULAR/ACR 2017 para miopatias inflamatórias idiopáticas (incluindo dermatomiosite [DM], polimiosite [PM], síndrome anti-sintetase [SAS] e miopatia necrosante [MN]); b) Positivo para anticorpos específicos de miosite; c) MII moderada a grave durante o rastreio, definida como: MMT-8 ≤142 com doença pulmonar intersticial (DPI) ativa (opacidade em vidro fosco na TCAR); OU MMT-8 <142 e pelo menos 2 dos seguintes: Avaliação Global do Médico (AGM, EVA) ≥2 cm (escala EVA de 10 cm); Avaliação Global do Paciente (AGP, EVA) ≥2 cm (escala EVA de 10 cm); Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI) >0,25; Uma ou mais enzimas musculares (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5 × limite superior do normal (LSN); d) Cumprir a definição de doença refratária, recidivante ou progressiva: Refratária: resposta inadequada à terapêutica convencional durante mais de 6 meses, ou surto da doença após remissão; terapêutica convencional como definida para LES; Progressiva: agravamento da miosite ou doença pulmonar intersticial rapidamente progressiva. 5) Os sujeitos com esclerose sistémica (ES) devem cumprir os seguintes critérios: a) Cumprir os critérios de classificação ACR 2013 para esclerose sistémica; b) Positivo para anticorpos específicos relacionados com ES; c) Cumprir a definição de doença refratária ou progressiva: Refratária: resposta inadequada à terapêutica convencional durante mais de 6 meses, ou surto da doença após remissão; terapêutica convencional como definida para LES; Progressiva: progressão cutânea rápida (aumento no mRSS >25%); ou doença pulmonar progressiva (diminuição da CVF ≥10%, ou diminuição da CVF >5% com diminuição da DLCO ≥15%). 6) Os sujeitos com vasculite associada a ANCA (VAA) devem cumprir os seguintes critérios: a) Cumprir os critérios de classificação ACR/EULAR 2022 para vasculite associada a ANCA, incluindo poliangeíte microscópica, granulomatose com poliangeíte e granulomatose eosinofílica com poliangeíte; b) Positivo para anticorpos associados a ANCA (MPO-ANCA ou PR3-ANCA); c) Pontuação de Atividade da Vasculite de Birmingham (BVAS) ≥15 (pontuação total 63), indicando vasculite ativa; d) Cumprir a definição de refratária: resposta inadequada à terapêutica convencional durante mais de 6 meses, ou surto da doença após remissão; terapêutica convencional como definida para LES. 7) Os sujeitos com síndrome de Sjögren (SS) devem cumprir os seguintes critérios: a) Cumprir os critérios AECG 2002 para síndrome de Sjögren primária ou os critérios de classificação ACR/EULAR 2016; b) Atividade da doença ESSDAI ≥6; c) Positivo para anticorpo anti-SSA/Ro; d) Cumprir a definição de refratária: resposta inadequada à terapêutica convencional durante mais de 6 meses, ou surto da doença após remissão; terapêutica convencional como definida para LES. 8) Os resultados laboratoriais de rastreio cumprem os seguintes critérios (excluindo anormalidades relacionadas com a doença do estudo): a) Contagem de neutrófilos ≥1,5×10⁹/L; b) Hemoglobina ≥80 g/L; contagem de plaquetas ≥50×10⁹/L; c) Alanina aminotransferase (ALT) ≤3 × LSN; aspartato aminotransferase (AST) ≤3 × LSN (a menos que a elevação seja considerada pelo investigador como relacionada com PM ou DM); bilirrubina total (TBIL) <2 × LSN (para sujeitos com síndrome de Gilbert, bilirrubina direta [DBIL] ≤1,5 × LSN); d) Clearance de creatinina ≥30 mL/min; e) Tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA) ≤1,5 × LSN; tempo de protrombina (TP) ≤1,5 × LSN; f) Ecocardiograma mostra fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%, sem anormalidades eletrocardiográficas (ECG) clinicamente significativas; g) Saturação de oxigénio basal >92% respirando ar ambiente. 9) Sujeitos do sexo feminino em idade fértil: teste de gravidez sérico β-gonadotrofina coriónica humana (β-hCG) negativo no rastreio. 10) Sujeitos do sexo masculino com parceiras do sexo feminino e sujeitos do sexo feminino em idade fértil concordam em utilizar métodos contracetivos eficazes (por exemplo, contracetivos orais, dispositivo intrauterino, preservativo) desde o rastreio até pelo menos 1 ano após a última dose de MTS109.

Critérios de Exclusão:

Sujeitos com LES: a) LES induzido por fármacos; b) Sujeitos com crise lúpica, ou que necessitem de medicação proibida pelo protocolo devido a comorbilidades, ou que sejam considerados inelegíveis pelo investigador. 2) Sujeitos com MII: a) Sujeitos com miosite de corpos de inclusão (MCI) documentada, PM ou DM induzidos por fármacos, PM ou DM associados a malignidade, ou miopatia não inflamatória (por exemplo, distrofia muscular); b) Envolvimento extramuscular não controlado relacionado com PM ou DM: DPI: CVF <55% ou necessitando de oxigenoterapia (CVF ≥55% a ser avaliado para elegibilidade pelo investigador principal); Disfagia grave que, na opinião do investigador, aumentaria o risco do sujeito ao participar no ensaio clínico; Manifestações cardíacas graves (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, arritmia, anormalidade de condução tratável ou enfarte do miocárdio) que, na opinião do investigador, aumentariam o risco do sujeito ao participar no ensaio clínico. 3) Sujeitos com ES: a) Hipertensão arterial pulmonar (HAP) grave não controlada relacionada com ES; b) Envolvimento rapidamente progressivo do trato gastrointestinal inferior (intestino delgado e grosso) relacionado com ES necessitando de nutrição parenteral; ectasia vascular antral gástrica ativa; c) DPI não controlada ou rapidamente progressiva com saturação de oxigénio (SaO2) <92% em ar ambiente; ou necessitando de suporte ventilatório mecânico no prazo de 1 ano antes da assinatura do consentimento informado. 4) Sujeitos com VAA: a) Glomerulonefrite crescentica, polineurite aguda ou envolvimento do sistema nervoso central (SNC) que não seja VAA no rastreio; b) Vasculite grave com risco de vida (incluindo hemorragia alveolar difusa, insuficiência respiratória, perfuração intestinal ou hemorragia maciça, vasculite cerebral, vasculite cardíaca, etc.); c) Vasculite secundária (por exemplo, LES, púrpura de Henoch-Schönlein, induzida por fármacos, associada a malignidade, induzida por infeção, imunodeficiência primária, etc.). 5) Sujeitos com SS: a) Manifestações graves de síndrome de Sjögren primária sistémica (pSS) mal controladas na linha de base que, na avaliação do investigador, possam colocar o sujeito em risco excessivo; b) Síndrome de Sjögren secundária com outras doenças autoimunes confirmadas (por exemplo, artrite reumatoide, LES, esclerodermia, doença inflamatória intestinal); c) Sujeitos que necessitem de uso regular de medicação conhecida por causar boca seca/olho seco como efeitos secundários principais comuns; d) Sujeitos com outras doenças que possam interferir com a avaliação da eficácia da síndrome de Sjögren primária, tais como doença inflamatória intestinal, gota, sarcoidose, amiloidose, doença relacionada com IgG4, etc. Todos os sujeitos: 6) Sujeitos com histórico de hipersensibilidade grave ou anafilaxia; 7) Sujeitos com contraindicações ou hipersensibilidade a qualquer componente do produto em investigação; 8) Sujeitos com qualquer das seguintes doenças cardíacas: a) Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da Associação de Cardiologia de Nova Iorque (NYHA); b) Enfarte do miocárdio ou cirurgia de revascularização miocárdica no prazo de 6 meses antes do rastreio; c) Arritmia ventricular clinicamente significativa no rastreio, histórico de síncope inexplicada não devido a reação vasovagal ou desidratação, intervalo QT corrigido (QTc) >480 ms, ou histórico de cardiomiopatia não isquémica grave; 9) Sujeitos com qualquer malignidade ativa ou histórico de malignidade no prazo de 5 anos antes do rastreio, excluindo: tumores em estágio inicial tratados com intenção curativa (carcinoma in situ ou tumor Estádio I, melanoma primário não ulcerado <1 mm de profundidade sem envolvimento ganglionar), carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma cervical in situ ou carcinoma mamário in situ tratado com terapêutica potencialmente curativa; 10) Sujeitos com qualquer outra doença autoimune conhecida além da doença do estudo; 11) Sujeitos que necessitem de uso prolongado de anticoagulantes que afetem a função de coagulação; 12) Sujeitos com sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou tendência hemorrágica evidente no prazo de 6 meses antes do rastreio, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, etc.; tendência hemorrágica e trombótica hereditária ou adquirida (por exemplo, hemofilia, coagulopatia, hipersplenismo, etc.); sujeitos com eventos trombóticos arteriais ou venosos no prazo de 6 meses antes do rastreio, tais como doença cerebrovascular (incluindo hemorragia cerebral, enfarte cerebral, etc.), trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar; 13) Sujeitos com qualquer doença subjacente grave no rastreio, por exemplo: a) Evidência de infeção não controlada ou infeção viral, bacteriana, fúngica ou outra tratada com antibióticos intravenosos sistémicos; b) Evidência de demência clinicamente significativa ou estado mental alterado; c) Histórico de qualquer outra doença do sistema nervoso central ou doença neurodegenerativa, como epilepsia, convulsão, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, psicose; 14) Sujeitos com resultados positivos no rastreio para qualquer um dos seguintes: a) Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo; b) Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo; ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo com ADN-VHB acima do limite inferior de deteção do ensaio; c) Anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) positivo com ARN-VHC acima do limite inferior de deteção do ensaio; d) Sífilis ativa (excluindo falso-positivo devido à doença); 15) Sujeitos com ADN de citomegalovírus (CMV) plasmático positivo ou ADN de vírus de Epstein-Barr (VEB) plasmático positivo (vírus ativo); 16) Sujeitos com tuberculose ativa ou tuberculose latente não tratada antes do rastreio; 17) Sujeitos que receberam outros fármacos em investigação no prazo de 4 semanas antes da assinatura do formulário de consentimento informado (FCI), ou para os quais o tempo desde a última dose de um fármaco em investigação anterior até à data de assinatura do FCI é inferior a 5 meias-vidas de eliminação desse fármaco (o que for mais longo); 18) Sujeitos que receberam plasmaférese ou terapêutica de imunoabsorção no prazo de 4 semanas antes da administração; 19) Sujeitos que receberam terapêutica direcionada a células B no prazo de 6 meses antes da administração, incluindo mas não limitado a belimumabe, telitacicepte, etc.; 20) Sujeitos que receberam terapêutica biológica como anticorpo anti-TNF-α no prazo de 12 semanas antes da administração; 21) Sujeitos que receberam tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato de mofetilo, ácido micofenólico, metotrexato, etc., no prazo de 2 semanas antes da administração; 22) Sujeitos que receberam terapêutica com antagonista do recetor Fc neonatal (FcRn) (por exemplo, efgartigimode) no prazo de 3 semanas antes da administração; 23) Sujeitos que receberam terapêutica de inibição do complemento (por exemplo, eculizumabe) no prazo de 3 semanas antes da administração; 24) Sujeitos que receberam vacina viva atenuada ou vacina de ARNm no prazo de 8 semanas antes da inscrição, ou vacina inativada no prazo de 2 semanas antes da inscrição; 25) Sujeitos que foram submetidos a cirurgia major no prazo de 8 semanas antes do rastreio ou planeiam ser submetidos a cirurgia durante o estudo; 26) Sujeitos com histórico de transplante de órgão/medula óssea/sangue periférico/sangue do cordão umbilical; 27) Sujeitos que receberam anteriormente terapêutica com produto CAR-T direcionado a qualquer alvo; 28) Sujeitos com qualquer condição que, na opinião do investigador, possa impedir a conclusão de todo o estudo, interferir com os resultados do estudo ou tornar a participação no estudo não do melhor interesse do sujeito.