MTS109 bij patiënten met refractaire auto-immuunziekten

Insluitingscriteria:

1) De proefpersoon of zijn/haar wettelijke vertegenwoordiger heeft vrijwillig een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekend en is bereid en in staat om de studieprocedures na te leven. 2) Leeftijd 18 tot 65 jaar (inclusief) op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier, zonder geslachtsbeperking. 3) Proefpersonen met SLE moeten aan de volgende criteria voldoen: a) Voldoen aan de 2019 EULAR/ACR-classificatiecriteria voor systemische lupus erythematosus (SLE); b) SLEDAI-2K-score ≥6, met minimaal 1 BILAG-2004-orgaandomainscore van graad A (ernstige manifestatie) of 2 graad B (matige manifestatie), of beide; of SLEDAI-2000-score ≥8; c) Voldoen aan de definitie van refractaire en recidiverende ziekte: onvoldoende respons op conventionele therapie gedurende meer dan 6 maanden, of ziekte-opflakkering na remissie. Conventionele therapie wordt gedefinieerd als: glucocorticoïden plus minimaal 2 van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycophenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, en biologische middelen inclusief rituximab, belimumab en telitacicept. 4) Proefpersonen met idiopathische inflammatoire myopathie (IIM) moeten aan de volgende criteria voldoen: a) Voldoen aan de 2017 EULAR/ACR-classificatiecriteria voor idiopathische inflammatoire myopathieën (inclusief dermatomyositis [DM], polymyositis [PM], anti-synthetase-syndroom [ASS], en necrotiserende myopathie [NM]); b) Positief voor myositis-specifieke antilichamen; c) Matige tot ernstige IIM tijdens screening, gedefinieerd als: MMT-8 ≥142 met actieve interstitiële longziekte (ILD) (glasmatige opaciteiten op HRCT); OF MMT-8 <142 en minimaal 2 van de volgende: Physician's Global Assessment (PGA, VAS) ≥2 cm (10-cm VAS-schaal); Patient's Global Assessment (PtGA, VAS) ≥2 cm (10-cm VAS-schaal); Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) >0,25; Een of meer spierenzymen (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5 × bovengrens van normaal (ULN); d) Voldoen aan de definitie van refractaire, recidiverende of progressieve ziekte: Refractair: onvoldoende respons op conventionele therapie gedurende meer dan 6 maanden, of ziekte-opflakkering na remissie; conventionele therapie zoals gedefinieerd voor SLE; Progressief: verslechterende myositis of snel progressieve interstitiële longziekte. 5) Proefpersonen met systemische sclerose (SSc) moeten aan de volgende criteria voldoen: a) Voldoen aan de 2013 ACR-classificatiecriteria voor systemische sclerose; b) Positief voor SSc-gerelateerde specifieke antilichamen; c) Voldoen aan de definitie van refractaire of progressieve ziekte: Refractair: onvoldoende respons op conventionele therapie gedurende meer dan 6 maanden, of ziekte-opflakkering na remissie; conventionele therapie zoals gedefinieerd voor SLE; Progressief: snelle huidprogressie (toename in mRSS >25%); of progressieve longziekte (afname in FVC ≥10%, of afname in FVC >5% met afname in DLCO ≥15%). 6) Proefpersonen met ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV) moeten aan de volgende criteria voldoen: a) Voldoen aan de 2022 ACR/EULAR-classificatiecriteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis, inclusief microscopische polyangiitis, granulomatose met polyangiitis, en eosinofiele granulomatose met polyangiitis; b) Positief voor ANCA-geassocieerde antilichamen (MPO-ANCA of PR3-ANCA); c) Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 (totale score 63), wat actieve vasculitis aangeeft; d) Voldoen aan de definitie van refractair: onvoldoende respons op conventionele therapie gedurende meer dan 6 maanden, of ziekte-opflakkering na remissie; conventionele therapie zoals gedefinieerd voor SLE. 7) Proefpersonen met het syndroom van Sjögren (SS) moeten aan de volgende criteria voldoen: a) Voldoen aan de 2002 AECG-criteria voor primair syndroom van Sjögren of de 2016 ACR/EULAR-classificatiecriteria; b) Ziekteactiviteit ESSDAI ≥6; c) Positief voor anti-SSA/Ro-antilichaam; d) Voldoen aan de definitie van refractair: onvoldoende respons op conventionele therapie gedurende meer dan 6 maanden, of ziekte-opflakkering na remissie; conventionele therapie zoals gedefinieerd voor SLE. 8) Screeninglaboratoriumresultaten voldoen aan de volgende criteria (exclusief afwijkingen gerelateerd aan de studieziekte): a) Neutrofielentelling ≥1,5×10⁹/L; b) Hemoglobine ≥80 g/L; bloedplaatjestelling ≥50×10⁹/L; c) Alanine-aminotransferase (ALT) ≤3×ULN; aspartaat-aminotransferase (AST) ≤3×ULN (tenzij de verhoging door de onderzoeker wordt beoordeeld als gerelateerd aan PM of DM); totaal bilirubine (TBIL) <2×ULN (voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert, direct bilirubine [DBIL] ≤1,5×ULN); d) Creatinineklaring ≥30 mL/min; e) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN; protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN; f) Echocardiogram toont linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50%, zonder klinisch significante elektrocardiogram (ECG) afwijkingen; g) Baseline zuurstofsaturatie >92% bij het inademen van kamerlucht. 9) Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd: negatieve serum β-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstest tijdens screening. 10) Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd stemmen in met het gebruik van effectieve anticonceptiemethoden (bijv. orale anticonceptiva, spiraaltje, condoom) vanaf screening tot minimaal 1 jaar na de laatste dosis MTS109.

Uitsluitingscriteria:

SLE-proefpersonen: a) Geneesmiddel-geïnduceerde SLE; b) Proefpersonen met lupus-crisis, of die medicatie nodig hebben die door het protocol is verboden vanwege comorbiditeiten, of die door de onderzoeker als niet in aanmerking komend worden beschouwd. 2) IIM-proefpersonen: a) Proefpersonen met gedocumenteerde inclusion body myositis (IBM), geneesmiddel-geïnduceerde PM of DM, maligniteit-geassocieerde PM of DM, of niet-inflammatoire myopathie (bijv. spierdystrofie); b) Ongecontroleerde extramusculaire betrokkenheid gerelateerd aan PM of DM: ILD: FVC <55% of zuurstoftherapie vereist (FVC ≥55% te evalueren voor geschiktheid door de hoofdonderzoeker); Ernstige dysfagie die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico voor de proefpersoon zou verhogen door deelname aan de klinische studie; Ernstige cardiale manifestaties (bijv. congestief hartfalen, aritmie, behandelbare geleidingsafwijking, of myocardinfarct) die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico voor de proefpersoon zou verhogen door deelname aan de klinische studie. 3) SSc-proefpersonen: a) Ongecontroleerde ernstige pulmonale arteriële hypertensie (PAH) gerelateerd aan SSc; b) Snel progressieve betrokkenheid van het onderste maag-darmkanaal (dunne en dikke darm) gerelateerd aan SSc die parenterale voeding vereist; actieve gastrische antrale vasculaire ectasie; c) Ongecontroleerde of snel progressieve ILD met zuurstofsaturatie (SaO2) <92% op kamerlucht; of mechanische beademingsondersteuning vereist binnen 1 jaar voorafgaand aan ondertekening van geïnformeerde toestemming. 4) AAV-proefpersonen: a) Cresentische glomerulonefritis, acute polyneuritis, of centrale zenuwstelsel (CZS) betrokkenheid anders dan AAV tijdens screening; b) Levensbedreigende ernstige vasculitis (inclusief diffuse alveolaire bloeding, respiratoir falen, darmperforatie of massale bloeding, cerebrale vasculitis, cardiale vasculitis, etc.); c) Secundaire vasculitis (bijv. SLE, Henoch-Schönlein purpura, geneesmiddel-geïnduceerd, maligniteit-geassocieerd, infectie-geïnduceerd, primaire immunodeficiëntie, etc.). 5) SS-proefpersonen: a) Slecht gecontroleerde ernstige systemische primaire syndroom van Sjögren (pSS) manifestaties bij baseline die, naar de beoordeling van de onderzoeker, de proefpersoon mogelijk aan excessief risico blootstellen; b) Secundair syndroom van Sjögren met andere bevestigde auto-immuunziekten (bijv. reumatoïde artritis, SLE, sclerodermie, inflammatoire darmziekte); c) Proefpersonen die regelmatig gebruik vereisen van medicatie waarvan bekend is dat het droge mond/droge ogen veroorzaakt als veelvoorkomende belangrijke bijwerkingen; d) Proefpersonen met andere ziekten die de effectiviteitsbeoordeling van primair syndroom van Sjögren kunnen verstoren, zoals inflammatoire darmziekte, jicht, sarcoïdose, amyloidose, IgG4-gerelateerde ziekte, etc. Alle proefpersonen: 6) Proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid of anafylaxie; 7) Proefpersonen met contra-indicaties of overgevoeligheid voor enig bestanddeel van het onderzoeksproduct; 8) Proefpersonen met een van de volgende hartziekten: a) New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen; b) Myocardinfarct of coronaire bypass-chirurgie binnen 6 maanden voorafgaand aan screening; c) Klinisch significante ventriculaire aritmie tijdens screening, voorgeschiedenis van onverklaarde syncope niet door vasovagale reactie of uitdroging, gecorrigeerd QT-interval (QTc) >480 ms, of voorgeschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie; 9) Proefpersonen met enige actieve maligniteit of voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, exclusief: vroege tumoren behandeld met curatieve intentie (carcinoom in situ of stadium I tumor, niet-geülcereerd primair melanoom <1 mm diepte zonder lymfeklierbetrokkenheid), basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervixcarcinoom in situ, of borstcarcinoom in situ behandeld met mogelijk curatieve therapie; 10) Proefpersonen met enige andere bekende auto-immuunziekte anders dan de studieziekte; 11) Proefpersonen die langdurig gebruik vereisen van antistollingsmiddelen die de stollingsfunctie beïnvloeden; 12) Proefpersonen met klinisch significante bloedsymptomen of duidelijke bloedingsneiging binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, zoals gastro-intestinale bloeding, hemorragische maagzweer, etc.; erfelijke of verworven bloedings- en tromboseneiging (bijv. hemofilie, stollingsstoornis, hypersplenie, etc.); proefpersonen met arteriële of veneuze trombotische gebeurtenissen binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, zoals cerebrovasculaire ziekte (inclusief cerebrale bloeding, herseninfarct, etc.), diepe veneuze trombose en/of longembolie; 13) Proefpersonen met enige ernstige onderliggende ziekte tijdens screening, bijv.: a) Bewijs van ongecontroleerde infectie of virale, bacteriële, schimmel- of andere infectie behandeld met systemische intraveneuze antibiotica; b) Bewijs van klinisch significante dementie of veranderde mentale status; c) Voorgeschiedenis van enige andere centrale zenuwstelselziekte of neurodegeneratieve ziekte, zoals epilepsie, aanval, verlamming, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, psychose; 14) Proefpersonen met positieve screeningresultaten voor een van de volgende: a) Positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam; b) Positief hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg); of positief hepatitis B-kern-antilichaam (HBcAb) met HBV-DNA boven de onderste detectielimiet van de test; c) Positief hepatitis C-virus (HCV) antilichaam met HCV RNA boven de onderste detectielimiet van de test; d) Actieve syfilis (exclusief vals-positief door ziekte); 15) Proefpersonen met positief plasmacytomegalovirus (CMV) DNA of plasma Epstein-Barr-virus (EBV) DNA (viraal actief); 16) Proefpersonen met actieve tuberculose of onbehandelde latente tuberculose voorafgaand aan screening; 17) Proefpersonen die andere onderzoeksgeneesmiddelen ontvingen binnen 4 weken voorafgaand aan ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF), of voor wie de tijd vanaf de laatste dosis van een vorig onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van ondertekening van ICF minder is dan 5 eliminatiehalfwaardetijden van dat geneesmiddel (welke langer is); 18) Proefpersonen die plasmaferese of immunoadsorptietherapie ontvingen binnen 4 weken voorafgaand aan dosering; 19) Proefpersonen die B-cel-gerichte therapie ontvingen binnen 6 maanden voorafgaand aan dosering, inclusief maar niet beperkt tot belimumab, telitacicept, etc.; 20) Proefpersonen die biologische therapie zoals anti-TNF-α-antilichaam ontvingen binnen 12 weken voorafgaand aan dosering; 21) Proefpersonen die tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycophenolaat mofetil, mycophenolzuur, methotrexaat, etc., ontvingen binnen 2 weken voorafgaand aan dosering; 22) Proefpersonen die neonatale Fc-receptor (FcRn) antagonisttherapie (bijv. efgartigimod) ontvingen binnen 3 weken voorafgaand aan dosering; 23) Proefpersonen die complementremmende therapie (bijv. eculizumab) ontvingen binnen 3 weken voorafgaand aan dosering; 24) Proefpersonen die levend verzwakt vaccin of mRNA-vaccin ontvingen binnen 8 weken voorafgaand aan inschrijving, of geïnactiveerd vaccin binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving; 25) Proefpersonen die een grote operatie ondergingen binnen 8 weken voorafgaand aan screening of van plan zijn om tijdens de studie een operatie te ondergaan; 26) Proefpersonen met een voorgeschiedenis van orgaan/beenmerg/perifeer bloed/navelstrengbloedtransplantatie; 27) Proefpersonen die eerder CAR-T-producttherapie gericht op enig doelwit ontvingen; 28) Proefpersonen met enige aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de voltooiing van de gehele studie kan voorkomen, de studieresultaten kan verstoren, of deelname aan de studie niet in het beste belang van de proefpersoon maakt.