MAG-PAIN - MAGnezium pro pooperační analgezii u nově porozených (MAG-PAIN)

Pozadí:

Císařský řez je jedním z nejčastějších chirurgických výkonů na celém světě a jejich počet neustále roste. I přes zlepšení v chirurgii a moderní perioperační péči zůstává zvládání bolesti po císařském řezu velkou výzvou. Silná pooperační bolest může zpomalit matčino zotavení a ztížit navázání vztahu s dítětem nebo zahájení kojení. Dobrá kontrola bolesti je důležitá nejen pro pohodlí, ale také pro prevenci komplikací, jako je opožděný pohyb, krevní sraženiny a dýchací potíže. Bolest po císařském řezu má mnoho možných příčin, zahrnujících jak složky související s tkáněmi (nociceptivní), tak složky související s nervy (neuropatické), což znamená, že zvládání bolesti často musí být přizpůsobeno každému jednotlivci.

Hořčík se v porodnictví používá mnoho let pro své lékařské přínosy. Běžně se podává k prevenci nebo léčbě eklamptických záchvatů a k ochraně předčasně narozených dětí před poraněním mozku. Může také stabilizovat krevní tlak u hypertenze související s těhotenstvím. Ačkoli jeho přesný mechanismus tlumení bolesti není plně pochopen, předpokládá se, že hořčík snižuje bolest ovlivňováním pohybu vápníku v buňkách a blokováním NMDA receptorů, které hrají roli v přenosu bolestivých signálů.

Některé studie naznačují, že hořčík může pomoci snížit bolest po operaci. V současné době však neexistují žádná oficiální doporučení pro jeho použití konkrétně během císařských řezů.

Tato studie si klade za cíl zjistit, zda podání hořčíku intravenózně během plánovaných císařských řezů může zlepšit pooperační bolest a zotavení. Studie také zkoumá, zda hořčík vede ke sníženému užívání opioidů a nižší míře nevolnosti a zvracení po operaci. Výzkumníci předpokládají, že hořčík bude u primárních i sekundárních výsledků lepší než standardní péče.

Design studie:

Studie MAG-PAIN je dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie, což znamená, že účastníci jsou náhodně rozděleni do jedné ze dvou skupin a ani oni, ani zdravotnický personál nevědí, jakou léčbu dostávají.

Inkluzní a exkluzní kritéria:

Pro účast musí být pacienti starší 18 let, schopni rozumět švédštině a mít naplánovaný elektivní císařský řez v spinální anestezii. Lidé s pokročilým onemocněním ledvin, plánovanou celkovou anestezií, preeklampsií již léčenou hořčíkem nebo myastenií gravis se nemohou zúčastnit. Všichni účastníci musí poskytnout písemný a ústní souhlas a mohou se kdykoli svobodně odhlásit.

Metody:

Účastníci jsou informováni o studii během své předoperační konzultace a pokud souhlasí s účastí, vyplní vstupní formulář o svém zdraví a anamnéze. Také jsou hodnoceni anesteziologem jeden až tři dny před operací v rámci rutinní péče. V den operace sestra zavede IV linku a zaznamená podrobnosti, jako je velikost jehly a jakoukoli bolest při zavádění. Vyškolená anesteziologická sestra, která není klinicky zapojena, provede randomizaci a připraví studijní léčivo, čímž zajistí, že všichni kliničtí pracovníci zůstanou zaslepeni.

Všichni pacienti dostávají standardizovanou spinální anestezii a rutinní medikaci před operací. Po porodu dítěte a přestřižení pupečníku intervenční skupina dostane infuzi hořčíku (20 mmol síranu hořečnatého heptahydrátu ve 100 ml fyziologického roztoku po dobu 30 minut), zatímco kontrolní skupina dostane pouze fyziologický roztok po stejnou dobu. I když se během zákroku musí změnit chirurgické nebo anesteziologické metody, účastníci zůstávají ve studii a jsou analyzováni podle své přidělené skupiny (tzv. analýza záměru k léčbě).

Bolest je hodnocena často během prvních šesti hodin po operaci, poté znovu prostřednictvím dotazníků zaslaných SMS zprávami po 24, 48 a 72 hodinách. Tyto dotazníky se ptají na intenzitu bolesti, interferenci bolesti s denními činnostmi, sebeúčinnost (důvěra ve zvládání zotavení), kvalitu kojení, vazbu mezi dítětem a matkou, užívání léků a celkovou kvalitu zotavení pomocí ověřeného 15položkového skóre (QoR-15). Následné dotazníky jsou také zasílány po dvou týdnech k měření subakutní bolesti a po třech měsících k posouzení dlouhodobé (perzistentní) pooperační bolesti.

Randomizace využívá zapečetěné obálky připravené v blocích po deseti, aby bylo zajištěno vyvážené přidělení. Zaslepení je udržováno přípravou všech infuzí v identických sáčcích označených pouze „MAG-PAIN“. Odhalení je povoleno pouze v případě lékařské nutnosti nebo v případě závažné nežádoucí události.

Všichni účastníci dostávají obvyklou standardní péči nemocnice kromě studijních infuzí a následných dotazníků. Sestry jsou proškolené v hodnocení bolesti a pooperačním monitorování, aby bylo zajištěno konzistentní shromažďování dat. Výsledky zahrnují měření bolesti, nevolnosti, užívání opioidů, kvality zotavení, zkušenosti s kojením a vazby, stejně jako bezpečnostní ukazatele, jako jsou dýchací potíže, nízký krevní tlak, potřeba neodkladné léčby a jakékoli problémy během infuze.

Respirační a hemodynamické komplikace jsou definovány pomocí jasných kritérií, jako jsou nízké hladiny kyslíku, potřeba dodatečného kyslíku, nízký krevní tlak, použití vazopresorů, KPR, uterotonik nebo nadměrné krvácení. Nepohodlí během infuze, jako je předčasné ukončení infuze, je také zaznamenáno jako bezpečnostní výsledek.

Analýza síly:

Výzkumníci považují rozdíl 1,5 bodu na škále bolesti (NRS) mezi oběma skupinami za klinicky významný. Předchozí data naznačují, že ženy podstupující císařský řez často uvádějí průměrné skóre bolesti asi 6 z 10 během prvního dne po operaci. S využitím těchto informací a nastavením statistické síly na 80 % a hladiny významnosti na 5 % studie potřebuje 63 účastníků v každé skupině, aby spolehlivě detekovala rozdíl 1,5 bodu. Protože někteří účastníci mohou odstoupit (očekává se asi 20 %), studie si klade za cíl zahrnout celkem 150 účastníků.

Zpracování dat:

Všechny informace o účastnících jsou bezpečně uloženy v Entermedic, švédské platformě pro správu dat určené pro lékařský výzkum. Každý účastník dostane elektronický studijní záznam a anesteziologická data jsou zadávána ručně personálem. Všechny následné dotazníky po 24, 48 a 72 hodinách, stejně jako po 14 dnech a 3 měsících, jsou automaticky zasílány účastníkům jako SMS zprávy s vestavěnými připomínkami, aby byla data shromážděna včas. Správci studie také denně kontrolují chybějící informace.

Entermedic dodržuje přísná pravidla ochrany dat, včetně norem ISO 27001 a plného souladu s GDPR a švédskými zákony o pacientských datech. Všechna data zůstávají na serverech umístěných ve Švédsku a nikdy nejsou outsourcována.

Statistický plán:

Pro ověření, že data jsou normálně rozložena, bude proveden test normality. Výsledky týkající se bolesti, sebeúčinnosti, interference bolesti, nevolnosti, kvality zotavení, kojení a vazby mezi dítětem a matkou jsou považovány za spojité. Pro spojité proměnné použijeme parametrické testy. Protože primární srovnání zahrnuje rozdíly v NRS skórech mezi dvěma skupinami, testování hypotéz bude provedeno pomocí dvoustranného t-testu pro nezávislé vzorky. Pro binární výsledky budou kategorická data analyzována pomocí chí-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu.

Sekundární výsledky týkající se trajektorií akutní bolesti budou analyzovány pomocí lineárního modelu smíšených efektů, aby byly zohledněny opakovaná NRS měření v 6, 12, 24, 48 a 72 hodinách.

Pokud jde o další sekundární výsledky související s bolestí, seskupíme výsledky do klinicky soudržných rodin, definovaných pooperačními časovými body: 24 h (Rodina A), 48 h (Rodina B), 72 h (Rodina C), 14 dní (Rodina D) a 90 dní (Rodina E). V rámci každé rodiny jsme sekundární výsledky hierarchicky uspořádali podle klinické relevance. V rámci každé rodiny bude aplikován gatekeeping postup: první výsledek bude testován na konvenční dvoustranné α = 0,05 pomocí nezávislého T-testu. Následné výsledky ve stejné rodině budou testovány sekvenčně. Pokud je první výsledek v této rodině významný na standardní α = 0,05, všechny následující výsledky budou testovány na stejnou hladinu významnosti. Pokud předchozí výsledek nebyl významný, další výsledek byl testován pomocí podmíněného Hochbergova step-up přizpůsobení pomocí α 0,05/2 = 0,025, čímž se kontroluje rodinná chybová míra v rámci této rodiny. Pokud jsou první a druhý hierarchický výsledek negativní, pak třetí výsledek v této rodině bude testován na hladině významnosti 0,05/3 = 0,017. Pokud je třetí výsledek také nevýznamný, čtvrtý bude testován na hladině významnosti 0,05/4 = 0,013. Tento kombinovaný přístup gatekeepingu a podmíněného Hochberga zachovává klinickou priorizaci a zároveň omezuje inflaci chyby typu I napříč více sekundárními koncovými body. Exploratorní výsledky budou prezentovány s neupravenými p-hodnotami a intervaly spolehlivosti.

Pro vyhodnocení, zda VCP předpovídá rozvoj APOP v předdefinovaných pooperačních časových bodech, přizpůsobíme multivariační logistický regresní model s APOP (NRS ≥ 4) jako závislou proměnnou a VCP (VCP ≥ 2,0), věkem a počtem předchozích porodů jako nezávislými proměnnými na základě klinické relevance. Regresní koeficienty budou prezentovány jako poměry šancí s 95% intervaly spolehlivosti.

Protože se očekává, že nežádoucí události (bezpečnostní výsledky) související s intervencí se vyskytují zřídka, jejich analýza bude provedena pomocí Fisherova exaktního testu a t-testu pro nezávislé vzorky.

Monitorování a etika:

Studie bude pravidelně monitorována, aby bylo zajištěno přesné shromažďování dat, bezpečnost pacientů a dodržování protokolu. Nezávislý výbor pro monitorování dat přezkoumá studii, zkontroluje porušení protokolu a vyhodnotí případné nežádoucí události. Všechny zjištění budou dokumentovány podle standardních etických požadavků.

Studie bude dodržovat zavedené pokyny pro klinické studie (CONSORT) a obdržela schválení od Švédského etického přezkumného úřadu. Účast je dobrovolná a musí být poskytnut písemný informovaný souhlas. Účastníci se mohou kdykoli odhlásit.

Výzkumníci deklarují žádné střety zájmů. Rutinní postupy nemocnice budou použity ke zvládnutí a dokumentaci jakýchkoli komplikací a kromě standardní praxe není plánována žádná další následná péče.

Výsledky budou publikovány v recenzovaných vědeckých časopisech a sdíleny se zdravotnickými pracovníky a veřejností. Autorství bude dodržovat mezinárodní pokyny (ICMJE). Deidentifikovaná data a plný protokol mohou být sdíleny na přiměřenou žádost studijnímu týmu.