MAG-PAIN - MAGnesium til postoperativ analgesi hos den nyfødte (MAG-PAIN)

Baggrund:

Kejsersnit er en af de mest almindelige kirurgiske indgreb verden over, og antallet udført fortsætter med at stige. Selv med forbedringer i kirurgi og moderne perioperativ pleje er smertebehandling efter et kejsersnit en stor udfordring. Kraftige postoperative smerter kan bremse moderenes genopretning og gøre det sværere at opbygge bånd til barnet eller begynde amning. God smertekontrol er vigtig ikke kun for komfort, men også for at forebygge komplikationer som forsinket bevægelighed, blodpropper og vejrtrækningsproblemer. Smerter efter kejsersnit har mange mulige årsager, som involverer både vævsrelaterede (nociceptive) og nerverelaterede (neuropatiske) komponenter, hvilket betyder at smertebehandling ofte skal tilpasses den enkelte.

Magnesium er blevet brugt i obstetrik i mange år på grund af dets medicinske fordele. Det gives almindeligvis for at forebygge eller behandle eklamptiske kramper og for at beskytte for tidligt fødte børn mod hjerneskader. Det kan også stabilisere blodtrykket i forbindelse med svangerskabsrelateret hypertension. Selvom dets nøjagtige smertelindrende mekanisme ikke er fuldt forstået, menes magnesium at reducere smerter ved at påvirke calciumbevægelser i celler og ved at blokere NMDA-receptorer, som spiller en rolle i smerteoverførsel.

Nogle undersøgelser tyder på, at magnesium kan hjælpe med at reducere smerter efter operation. Der er dog i øjeblikket ingen officielle anbefalinger for dets brug specifikt under kejsersnit.

Denne undersøgelse har til formål at afgøre, om intravenøs administration af magnesium under planlagte kejsersnit kan forbedre postoperative smerter og genopretning. Undersøgelsen undersøger også, om magnesium fører til reduceret opioidforbrug og lavere forekomst af kvalme og opkastning efter operation. Forskerne formoder, at magnesium vil være overlegen i forhold til standardpleje for både primære og sekundære udfald.

Studiedesign:

MAG-PAIN-forsøget er et dobbeltblindt, randomiseret kontrolleret studie, hvilket betyder, at deltagerne tilfældigt placeres i en af to grupper, og hverken de eller det medicinske personale ved, hvilken behandling de modtager.

Inklusions- og eksklusionskriterier:

For at deltage skal patienter være over 18 år, kunne forstå svensk og være planlagt til et elektivt kejsersnit under spinalanæstesi. Personer med fremskreden nyresygdom, planlagt generel anæstesi, preeklampsi allerede behandlet med magnesium eller myasthenia gravis kan ikke deltage. Alle deltagere skal give skriftligt og mundtligt samtykke og kan frit trække sig til enhver tid.

Metoder:

Deltagerne informeres om undersøgelsen under deres præoperative konsultation, og hvis de accepterer at deltage, udfylder de en baseline-formular om deres sundhed og medicinsk historie. De vurderes også af en anæstesiolog en til tre dage før operationen som en del af rutinemæssig pleje. På operationsdagen sætter en jordemoder en IV-linje og registrerer detaljer som nålestørrelse og eventuelle smerter fra indsættelsen. En trænet anæstesisygeplejerske, som ikke er klinisk involveret, udfører randomisering og forbereder studiemedicinen, hvilket sikrer, at alt klinisk personale forbliver blindet.

Alle patienter modtager standardiseret spinalanæstesi og rutinemæssig medicin før operationen. Efter at barnet er født og navlestrengen er klippet, modtager interventionsgruppen en magnesiuminfusion (20 mmol magnesiumsulfat heptahydrat i 100 ml saltvand over 30 minutter), mens kontrolgruppen kun modtager saltvand i samme varighed. Selv hvis kirurgiske eller anæstetiske metoder skal ændres under proceduren, forbliver deltagerne i undersøgelsen og analyseres i henhold til deres tildelte gruppe (såkaldt intention-to-treat).

Smerter vurderes hyppigt i løbet af de første seks timer efter operationen, derefter igen gennem sms-spørgeskemaer sendt efter 24, 48 og 72 timer. Disse spørgeskemaer spørger om smerteintensitet, smertens indvirkning på daglige aktiviteter, selveffektivitet (tillid til at håndtere genopretning), amningskvalitet, barn-moder-bånd, medicinanvendelse og samlet genopretningskvalitet ved hjælp af et valideret 15-punkts score (QoR-15). Opsøgningsspørgeskemaer sendes også efter to uger for at måle subakute smerter og efter tre måneder for at vurdere langvarige (vedvarende) postoperative smerter.

Randomisering bruger forseglede konvolutter forberedt i blokke af ti for at sikre afbalanceret tildeling. Blindføring opretholdes ved at forberede alle infusioner i identiske poser kun mærket "MAG-PAIN". Afblindning er kun tilladt, hvis det er medicinsk nødvendigt eller i tilfælde af en alvorlig bivirkning.

Alle deltagere modtager hospitalets sædvanlige standardpleje bortset fra studieinfusionerne og opsøgningsspørgeskemaerne. Sygeplejersker trænes i smertevurdering og postoperativ overvågning for at sikre ensartet dataindsamling. Udfald inkluderer målinger af smerter, kvalme, opioidforbrug, genopretningskvalitet, amningsoplevelse og bånd, samt sikkerhedsindikatorer som vejrtrækningsproblemer, lavt blodtryk, behov for akut behandling og eventuelle problemer under infusionen.

Respiratoriske og hemodynamiske komplikationer defineres ved hjælp af klare kriterier som lave iltniveauer, behov for ekstra ilt, lavt blodtryk, brug af vasopressorer, HLR, uterotonisk medicin eller overdreven blødning. Ubehag under infusion, såsom at stoppe infusionen tidligt, registreres også som et sikkerhedsudfald.

Poweranalyse:

Forskerne anser en forskel på 1,5 point på smerteskalaen (NRS) mellem de to grupper for at være klinisk meningsfuld. Tidligere data tyder på, at kvinder, der gennemgår kejsersnit, ofte rapporterer et gennemsnitligt smertepunkt på omkring 6 ud af 10 i løbet af den første dag efter operationen. Ved at bruge denne information og sætte den statistiske power til 80% og signifikansniveauet til 5%, har undersøgelsen brug for 63 deltagere i hver gruppe for pålideligt at detektere en forskel på 1,5 point. Da nogle deltagere kan frafalde (omkring 20% forventet), sigter undersøgelsen mod at rekruttere 150 deltagere i alt.

Datahåndtering:

Alle deltageroplysninger opbevares sikkert i Entermedic, en svensk dataadministrationsplatform designet til medicinsk forskning. Hver deltager får en elektronisk studiechart, og anæstesi-relaterede data indtastes manuelt af personale. Alle opsøgningsspørgeskemaer efter 24, 48 og 72 timer, samt efter 14 dage og 3 måneder, sendes automatisk til deltagerne som tekstbeskeder med indbyggede påmindelser for at sikre, at data indsamles til tiden. Studieadministratorer kontrollerer også dagligt for manglende information.

Entermedic følger strenge databeskyttelsesregler, inklusive ISO 27001-standarder og fuld overholdelse af GDPR og svenske patientdatalove. Alle data forbliver på servere placeret i Sverige og outsources aldrig.

Statistisk plan:

For at verificere, at dataene er normalfordelte, vil der blive udført en test for normalitet. Udfaldene relateret til smerter, selveffektivitet, smertens indvirkning, kvalme, genopretningskvalitet, amning og barn-moder-tilknytning betragtes som kontinuerte. Vi vil bruge parametriske tests for kontinuerte variable. Da den primære sammenligning involverer forskelle i NRS-scorer mellem to grupper, vil hypotesetest udføres ved hjælp af en tosidet uafhængig stikprøve t-test. For binære udfald vil de kategoriske data blive analyseret ved hjælp af enten Chi-i-anden-test eller Fishers eksakte test.

Sekundære udfald vedrørende akutte smerteforløb vil blive analyseret ved hjælp af en lineær mixed effects-model for at tage højde for de gentagne NRS-målinger efter 6, 12, 24, 48 og 72 timer.

Vedrørende andre smerterelaterede sekundære udfald vil vi gruppere udfald i klinisk sammenhængende familier, defineret af postoperative tidspunkter: 24 timer (Familie A), 48 timer (Familie B), 72 timer (Familie C), 14 dage (Familie D) og 90 dage (Familie E). Inden for hver familie har vi hierarkisk ordnet de sekundære udfald efter klinisk relevans. En gatekeeping-procedure vil blive anvendt inden for hver familie: det første udfald vil blive testet ved det konventionelle tosidede α = 0,05 ved hjælp af en uafhængig T-test. Efterfølgende udfald i samme familie vil blive testet sekventielt. Hvis det første udfald i den familie er signifikant ved standard α = 0,05, vil alle de følgende udfald blive testet til samme signifikansniveau. Hvis det foregående udfald var ikke-signifikant, blev det næste udfald testet ved hjælp af en betinget Hochberg stepup-justering ved hjælp af α 0,05/2 = 0,025, hvilket kontrollerer familievis fejlrate inden for den familie. Hvis det første og andet hierarkiske udfald findes negative, vil det tredje udfald inden for den familie blive testet til signifikansniveauet 0,05/3 = 0,017. Hvis det tredje udfald også er ikke-signifikant, vil det fjerde blive testet til signifikansniveauet 0,05/4 = 0,013. Denne kombinerede gatekeeping og betingede Hochberg-tilgang bevarer klinisk prioritering mens den begrænser inflation af type I-fejl på tværs af flere sekundære endepunkter. Eksplorative udfald vil blive præsenteret med ujusterede p-værdier og konfidensintervaller.

For at evaluere, om VCP forudsiger udviklingen af APOP på de foruddefinerede postoperative tidspunkter, vil vi tilpasse en multivariabel logistisk regressionsmodel med APOP (NRS ≥ 4) som den afhængige variabel, og VCP (VCP ≥ 2,0), alder og antallet af tidligere fødsler som uafhængige variable baseret på klinisk relevans. Regressionskoefficienter vil blive præsenteret som odds ratioer med 95% konfidensintervaller.

Da bivirkninger (sikkerhedsudfald) relateret til interventionen forventes at forekomme sjældent, vil deres analyse blive udført ved hjælp af Fishers eksakte test og uafhængig stikprøve t-test.

Overvågning og etik:

Undersøgelsen vil regelmæssigt blive overvåget for at sikre nøjagtig dataindsamling, patientsikkerhed og overholdelse af protokollen. Et uafhængigt datamonitoreringsudvalg vil gennemgå forsøget, kontrollere for protokolovertrædelser og vurdere eventuelle bivirkninger. Alle resultater vil blive dokumenteret i henhold til standard etiske krav.

Undersøgelsen vil følge etablerede kliniske forsøgsretningslinjer (CONSORT) og har modtaget godkendelse fra den svenske etikprøvningsmyndighed. Deltagelse er frivillig, og skriftligt informeret samtykke skal gives. Deltagere kan tilbagetrække sig til enhver tid.

Forskerne erklærer ingen interessekonflikter. Hospitalets rutinemæssige procedurer vil blive brugt til at håndtere og dokumentere eventuelle komplikationer, og ingen yderligere efterpleje er planlagt ud over standardpraksis.

Resultaterne vil blive offentliggjort i peer-reviewed videnskabelige tidsskrifter og delt med sundhedspersonale og offentligheden. Forfatterskab vil følge internationale retningslinjer (ICMJE). Anonymiserede data og den fulde protokol kan deles ved rimelig anmodning til studieteamet.