MAG-PAIN - MAGnesium für postoperative Analgesie bei Neuentbundenen (MAG-PAIN)

Hintergrund:

Der Kaiserschnitt ist einer der weltweit häufigsten chirurgischen Eingriffe, und die Anzahl der durchgeführten Operationen steigt weiter an. Selbst mit Verbesserungen in der Chirurgie und moderner perioperativer Versorgung bleibt die Schmerzbehandlung nach einem Kaiserschnitt eine große Herausforderung. Starke postoperative Schmerzen können die Genesung der Mutter verlangsamen und es ihr erschweren, eine Bindung zu ihrem Baby aufzubauen oder mit dem Stillen zu beginnen. Eine gute Schmerzkontrolle ist nicht nur für den Komfort wichtig, sondern auch, um Komplikationen wie verzögerte Bewegungsfähigkeit, Blutgerinnsel und Atemprobleme zu verhindern. Die Schmerzen nach einem Kaiserschnitt haben viele mögliche Ursachen, die sowohl gewebebezogene (nozizeptive) als auch nervenbedingte (neuropathische) Komponenten umfassen, was bedeutet, dass die Schmerzbehandlung oft auf den Einzelnen zugeschnitten werden muss.

Magnesium wird in der Geburtshilfe aufgrund seiner medizinischen Vorteile seit vielen Jahren eingesetzt. Es wird üblicherweise verabreicht, um eklamptische Krampfanfälle zu verhindern oder zu behandeln und Frühgeborene vor Hirnschäden zu schützen. Es kann auch den Blutdruck bei schwangerschaftsbedingtem Bluthochdruck stabilisieren. Obwohl sein genauer schmerzlindernder Mechanismus nicht vollständig verstanden ist, wird angenommen, dass Magnesium Schmerzen reduziert, indem es den Kalziumtransport in den Zellen beeinflusst und NMDA-Rezeptoren blockiert, die eine Rolle bei der Schmerzsignalübertragung spielen.

Einige Studien deuten darauf hin, dass Magnesium helfen könnte, Schmerzen nach einer Operation zu reduzieren. Allerdings gibt es derzeit keine offiziellen Empfehlungen für seine Anwendung speziell während Kaiserschnitten.

Diese Studie zielt darauf ab, festzustellen, ob die intravenöse Gabe von Magnesium während geplanter Kaiserschnitte postoperative Schmerzen und die Genesung verbessern kann. Die Studie untersucht auch, ob Magnesium zu einem reduzierten Opioidverbrauch und geringeren Raten von Übelkeit und Erbrechen nach der Operation führt. Die Forscher gehen davon aus, dass Magnesium sowohl für die primären als auch die sekundären Endpunkte der Standardversorgung überlegen sein wird.

Studiendesign:

Die MAG-PAIN-Studie ist eine doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie, was bedeutet, dass die Teilnehmer zufällig einer von zwei Gruppen zugeteilt werden und weder sie noch das medizinische Personal wissen, welche Behandlung sie erhalten.

Einschluss- und Ausschlusskriterien:

Um teilnehmen zu können, müssen die Patientinnen über 18 Jahre alt sein, Schwedisch verstehen können und für einen elektiven Kaiserschnitt unter Spinalanästhesie geplant sein. Personen mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, geplanter Vollnarkose, Präeklampsie, die bereits mit Magnesium behandelt wird, oder Myasthenia gravis können nicht teilnehmen. Alle Teilnehmer müssen schriftlich und mündlich einwilligen und können sich jederzeit zurückziehen.

Methoden:

Die Teilnehmer werden während ihres präoperativen Beratungsgesprächs über die Studie informiert und füllen, wenn sie der Teilnahme zustimmen, ein Basisformular zu ihrer Gesundheit und Krankengeschichte aus. Sie werden außerdem ein bis drei Tage vor der Operation im Rahmen der Routineversorgung von einem Anästhesisten untersucht. Am Tag der Operation legt eine Hebamme einen intravenösen Zugang und dokumentiert Details wie Nadeldicke und eventuelle Schmerzen beim Legen. Eine geschulte Anästhesiepflegekraft, die nicht klinisch involviert ist, führt die Randomisierung durch und bereitet die Studienmedikation vor, um sicherzustellen, dass alle klinischen Mitarbeiter verblindet bleiben.

Alle Patientinnen erhalten eine standardisierte Spinalanästhesie und Routinemedikation vor der Operation. Nach der Geburt des Babys und dem Durchtrennen der Nabelschnur erhält die Interventionsgruppe eine Magnesiuminfusion (20 mmol Magnesiumsulfat-Heptahydrat in 100 ml Kochsalzlösung über 30 Minuten), während die Kontrollgruppe nur Kochsalzlösung für die gleiche Dauer erhält. Auch wenn sich chirurgische oder anästhesiologische Methoden während des Eingriffs ändern müssen, bleiben die Teilnehmer in der Studie und werden gemäß ihrer zugewiesenen Gruppe analysiert (sogenannte Intention-to-Treat-Analyse).

Die Schmerzen werden in den ersten sechs Stunden nach der Operation häufig beurteilt und dann erneut durch SMS-Fragebögen, die nach 24, 48 und 72 Stunden verschickt werden. Diese Fragebögen erfragen Schmerzintensität, Beeinträchtigung des täglichen Lebens durch Schmerzen, Selbstwirksamkeit (Vertrauen in die Bewältigung der Genesung), Stillqualität, Mutter-Kind-Bindung, Medikamenteneinnahme und allgemeine Genesungsqualität anhand eines validierten 15-Punkte-Scores (QoR-15). Nachbefragungs-Fragebögen werden auch nach zwei Wochen zur Messung subakuter Schmerzen und nach drei Monaten zur Beurteilung langfristiger (anhaltender) postoperativer Schmerzen verschickt.

Die Randomisierung erfolgt mit versiegelten Umschlägen, die in Blöcken zu zehn vorbereitet werden, um eine ausgewogene Zuteilung zu gewährleisten. Die Verblindung wird aufrechterhalten, indem alle Infusionen in identischen Beuteln vorbereitet werden, die nur mit "MAG-PAIN" gekennzeichnet sind. Eine Entblindung ist nur bei medizinischer Notwendigkeit oder im Falle eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses erlaubt.

Alle Teilnehmer erhalten abgesehen von den Studieninfusionen und Nachbefragungs-Fragebögen den üblichen Krankenhausstandard. Das Pflegepersonal wird in Schmerzbeurteilung und postoperativer Überwachung geschult, um eine konsistente Datenerfassung zu gewährleisten. Die Endpunkte umfassen Maße für Schmerzen, Übelkeit, Opioidverbrauch, Genesungsqualität, Stillerfahrung und Bindung sowie Sicherheitsindikatoren wie Atemprobleme, niedriger Blutdruck, Notwendigkeit einer Notfallbehandlung und eventuelle Probleme während der Infusion.

Respiratorische und hämodynamische Komplikationen werden anhand klarer Kriterien definiert, wie niedrige Sauerstoffwerte, Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff, niedriger Blutdruck, Einsatz von Vasopressoren, Wiederbelebung, uterotonische Medikation oder übermäßige Blutung. Unbehagen während der Infusion, wie z.B. ein vorzeitiges Stoppen der Infusion, wird ebenfalls als Sicherheitsendpunkt erfasst.

Power-Analyse:

Die Forscher betrachten einen Unterschied von 1,5 Punkten auf der Schmerzskala (NRS) zwischen den beiden Gruppen als klinisch bedeutsam. Frühere Daten deuten darauf hin, dass Frauen nach einem Kaiserschnitt oft einen durchschnittlichen Schmerzscore von etwa 6 von 10 am ersten Tag nach der Operation angeben. Unter Verwendung dieser Information und bei einer statistischen Power von 80% und einem Signifikanzniveau von 5% benötigt die Studie 63 Teilnehmer pro Gruppe, um einen Unterschied von 1,5 Punkten zuverlässig nachweisen zu können. Da einige Teilnehmer möglicherweise ausscheiden (etwa 20% werden erwartet), strebt die Studie an, insgesamt 150 Teilnehmer zu rekrutieren.

Datenverarbeitung:

Alle Teilnehmerinformationen werden sicher in Entermedic gespeichert, einer schwedischen Datenmanagement-Plattform für medizinische Forschung. Jeder Teilnehmer erhält eine elektronische Studienakte, und anästhesiebezogene Daten werden manuell vom Personal eingegeben. Alle Nachbefragungs-Fragebögen nach 24, 48 und 72 Stunden sowie nach 14 Tagen und 3 Monaten werden automatisch als Textnachrichten an die Teilnehmer gesendet, mit eingebauten Erinnerungen, um sicherzustellen, dass die Daten rechtzeitig gesammelt werden. Studienadministratoren überprüfen auch täglich fehlende Informationen.

Entermedic folgt strengen Datenschutzregeln, einschließlich ISO-27001-Standards und vollständiger Einhaltung der DSGVO und schwedischer Patientendatengesetze. Alle Daten verbleiben auf Servern in Schweden und werden niemals ausgelagert.

Statistischer Plan:

Um zu überprüfen, ob die Daten normalverteilt sind, wird ein Normalitätstest durchgeführt. Die Endpunkte bezüglich Schmerz, Selbstwirksamkeit, Schmerzbeeinträchtigung, Übelkeit, Genesungsqualität, Stillen und Mutter-Kind-Bindung werden als kontinuierlich betrachtet. Wir werden parametrische Tests für kontinuierliche Variablen verwenden. Da der primäre Vergleich Unterschiede in NRS-Scores zwischen zwei Gruppen betrifft, wird die Hypothesenprüfung mit einem zweiseitigen ungepaarten t-Test durchgeführt. Für binäre Endpunkte werden die kategorialen Daten entweder mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Test nach Fisher analysiert.

Sekundäre Endpunkte bezüglich akuter Schmerzverläufe werden unter Verwendung eines linearen gemischten Effektmodells analysiert, um die wiederholten NRS-Messungen nach 6, 12, 24, 48 und 72 Stunden zu berücksichtigen.

Bezüglich anderer schmerzbezogener sekundärer Endpunkte werden wir die Endpunkte in klinisch kohärente Familien gruppieren, definiert durch postoperative Zeitpunkte: 24 h (Familie A), 48 h (Familie B), 72 h (Familie C), 14 Tage (Familie D) und 90 Tage (Familie E). Innerhalb jeder Familie haben wir die sekundären Endpunkte hierarchisch nach klinischer Relevanz geordnet. Ein Gatekeeping-Verfahren wird innerhalb jeder Familie angewendet: Der erste Endpunkt wird mit dem konventionellen zweiseitigen α = 0,05 unter Verwendung eines ungepaarten T-Tests getestet. Nachfolgende Endpunkte in derselben Familie werden sequentiell getestet. Wenn der erste Endpunkt in dieser Familie auf dem Standardniveau α = 0,05 signifikant ist, werden alle folgenden Endpunkte auf dem gleichen Signifikanzniveau getestet. Wenn der vorherige Endpunkt nicht signifikant war, wird der nächste Endpunkt unter Verwendung einer bedingten Hochberg-Schritt-hoch-Anpassung mit α 0,05/2 = 0,025 getestet, wodurch die familienweise Fehlerrate innerhalb dieser Familie kontrolliert wird. Wenn der erste und zweite hierarchische Endpunkt negativ sind, wird der dritte Endpunkt innerhalb dieser Familie auf dem Signifikanzniveau von 0,05/3 = 0,017 getestet. Wenn der dritte Endpunkt ebenfalls nicht signifikant ist, wird der vierte auf dem Signifikanzniveau von 0,05/4 = 0,013 getestet. Dieser kombinierte Gatekeeping- und bedingte Hochberg-Ansatz bewahrt die klinische Priorisierung, während er die Inflation des Typ-I-Fehlers über mehrere sekundäre Endpunkte hinweg begrenzt. Explorative Endpunkte werden mit unbereinigten p-Werten und Konfidenzintervallen dargestellt.

Um zu bewerten, ob VCP die Entwicklung von APOP zu den vordefinierten postoperativen Zeitpunkten vorhersagt, werden wir ein multivariables logistisches Regressionsmodell anpassen, mit APOP (NRS ≥ 4) als abhängiger Variable und VCP (VCP ≥ 2,0), Alter und Anzahl vorheriger Entbindungen als unabhängigen Variablen basierend auf klinischer Relevanz. Regressionskoeffizienten werden als Odds Ratios mit 95%-Konfidenzintervallen dargestellt.

Da unerwünschte Ereignisse (Sicherheitsendpunkte) in Zusammenhang mit der Intervention voraussichtlich selten auftreten, wird ihre Analyse mit dem exakten Test nach Fisher und dem ungepaarten t-Test durchgeführt.

Monitoring und Ethik:

Die Studie wird regelmäßig überwacht, um eine genaue Datenerfassung, Patientensicherheit und Einhaltung des Protokolls zu gewährleisten. Ein unabhängiger Datenüberwachungsausschuss wird die Studie überprüfen, auf Protokollverstöße prüfen und etwaige unerwünschte Ereignisse bewerten. Alle Ergebnisse werden gemäß den standardmäßigen ethischen Anforderungen dokumentiert.

Die Studie folgt etablierten klinischen Studienrichtlinien (CONSORT) und hat die Genehmigung der schwedischen Ethikprüfungsbehörde erhalten. Die Teilnahme ist freiwillig, und eine schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung muss vorliegen. Teilnehmer können sich jederzeit zurückziehen.

Die Forscher erklären keine Interessenkonflikte. Die routinemäßigen Verfahren des Krankenhauses werden zur Handhabung und Dokumentation von Komplikationen verwendet, und über die Standardpraxis hinaus ist keine zusätzliche Nachsorge geplant.

Die Ergebnisse werden in von Fachleuten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht und mit medizinischen Fachkräften und der Öffentlichkeit geteilt. Die Autorenschaft folgt internationalen Richtlinien (ICMJE). Anonymisierte Daten und das vollständige Protokoll können auf begründete Anfrage beim Studienteam geteilt werden.