Endoskopická aplikace kyseliny tranexamové a sukralfátu při krvácení z gastrointestinálních nádorů: Randomizovaná kontrolovaná studie

Krvácení z horního gastrointestinálního (GI) traktu v důsledku nádorů představuje v klinické praxi náročný scénář, který zahrnuje rakovinu jícnu, žaludku a dvanáctníku. Horní GI nádory krvácejí, protože rostoucí tumor eroduje do gastrointestinální sliznice a krevních cév, čímž vytváří vředy nebo poškozuje kapiláry. K určitým rizikovým faktorům přispívajícím ke krvácení z horních GI nádorů patří pokročilé stádium nádoru, mužské pohlaví, vyšší věk, užívání některých léků (nesteroidní protizánětlivé léky, antikoagulancia, antiagregancia) a komorbidity jako trombocytopenie, koagulopatie a chronické onemocnění ledvin.

Dále angiogeneze v horních GI nádorech zvýšila křehkost nových nádorových krevních cév, což vede k pomalému prosakování nebo závažnému krvácení. Exosomy z horních GI nádorů hrají významnou roli v progresi karcinomu žaludku, ovlivňují metastázy, rezistenci na léky a nádorové mikroprostředí. Exosomy obsahují a transportují širokou škálu molekul DNA, mRNA a miRNA. Nádorové exosomy přenášejí proangiogenní faktory jako vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a miR-21, což zvyšuje propustnost cév a nestabilitu sraženin v místech krvácení. V nádorech VEGF pohání patologickou angiogenezi, umožňuje růst nádoru, invazi a metastázy vytvářením prosakujících cév. VEGF je transportován prostřednictvím exosomů, což vede k rizikům krvácení z GI nádorů. Vysoký sérový VEGF také koreluje se špatnou prognózou u karcinomů žaludku. MiR-21 působí jako onkomiR v nádorech, je nadměrně exprimován u mnoha typů rakoviny a podporuje proliferaci, invazi a metastázy tím, že cílí na tumor supresorové geny. U karcinomů žaludku zvýšená hladina miR-21 koreluje s pokročilými stádii, angiogenezí a riziky krvácení v důsledku nestability cév.

Krvácení z gastrointestinálních nádorů představuje přibližně 3–5 % všech případů gastrointestinálního krvácení a představuje významné klinické výzvy kvůli své jedinečné patofyziologii a složitosti léčby. Zvládnutí takového krvácení je obzvláště obtížné, protože maligní léze mají odlišné charakteristiky ve srovnání s benigními příčinami krvácení. Gastrointestinální nádory často vykazují invazivní růstové vzorce, což způsobuje narušení normální struktury tkáně. Často se na jejich povrchu vyvíjejí mnohočetné ulcerace, které slouží jako trvalá místa krvácení. Navíc mohou být místní krevní cévy uvnitř nebo v blízkosti nádoru poškozeny nebo křehké, což dále komplikuje hemostázu.

V této situaci je konvenční endoskopická léčba, jako je injekce adrenalinu, klipování nebo tepelná koagulace pro nádorové krvácení, náročná a méně účinná. Kohortové studie uvádějí počáteční míry endoskopické hemostázy v rozmezí od 31 % do 86 %, s mírou opětovného krvácení mezi 28 % a 80 % při použití konvenčních endoskopických hemostatických metod. Hemostatický práškový sprej, zavedený do klinické praxe přibližně od roku 2011, představuje novou endoskopickou techniku pro zvládání aktivního GI krvácení. Hemostatický prášek je dodáván prostřednictvím sprejovacího systému pod endoskopickou vizualizací. Při aplikaci na místo krvácení hemostatický prášek absorbuje vodu a bobtná, čímž vytváří adhezivní bariéru, která pokrývá lézi a podporuje hemostázu. Bylo prokázáno, že Hemospray dosahuje okamžité hemostázy a snižuje míru opětovného krvácení do 30 dnů u krvácení z gastrointestinálních nádorů. Současné hemostatické prášky na trhu jsou však drahé a některé kazuistiky naznačují riziko perforace gastrointestinálního traktu spojené s Hemospray.

Tranexamová kyselina (TXA) je známé antifibrinolytikum, které inhibuje degradaci fibrinu vazbou na tkáňový plazminogen, čímž zabraňuje lýze krevní sraženiny a snižuje krvácení. Naše nedávná studie hodnotící účinek topického prášku TXA na krvácející peptické vředy prokázala, že přesná endoskopická aplikace prášku TXA může zvýšit účinek zastavení krvácení. Tato studie zahrnovala 60 pacientů (30 v každé skupině) s krvácením z peptického vředu. Aplikace topické TXA snížila míru časného selhání léčby (6,7 % vs 30 %, P = 0,042).

Sukralfát, komplex hydroxidu hlinitého a okta síranu sacharózy, se může vázat na základ rány. Sukralfát byl široce používán pro léčbu ran a vředů, např. kožních ran, orálních vředů a peptických vředů. Naše nedávná studie prokázala ochranný účinek topického sukralfátu při prevenci krvácení po polypektomii. Tato studie zahrnovala 160 pacientů (80 v každé skupině), kteří podstoupili polypektomii. Aplikace topického sukralfátu snížila míru opožděného krvácení (0 % vs 6,4 %, P = 0,029).

V kombinaci s práškem TXA při stabilizaci srážení očekáváme, že se sníží výskyt opětovného krvácení. Naše nedávné klinické studie aplikující kombinovaný prášek (TXA 1 g + sukralfát 2 g) u všech horních GI krvácení prokázaly slibnou účinnost v okamžité hemostáze. Mezi říjnem 2024 a květnem 2025 bylo zařazeno celkem 60 pacientů s horním GI krvácením. Mezi těmito pacienty mělo 54 pacientů (90 %) krvácení z peptického vředu s významnými SRH, 2 (3,3 %) měly krvácení z nádorového vředu, 2 (3,3 %) měly Dieulafoyovu lézi a 2 (3,3 %) měly angiodysplazii. Přidání kombinovaného prášku prokázalo výrazně nižší míru opětovného krvácení (10,0 % vs 36,7 %, P=0,030). V této nedávné studii byli dva pacienti s nádorovým krvácením úspěšně léčeni léčivým práškem po selhání konvenční terapie. Proto tato studie měla za cíl zjistit, zda kombinovaná terapie topickou aplikací TXA a sukralfátu může dosáhnout okamžité hemostázy a snížit míru opětovného krvácení do 30 dnů u krvácení z gastrointestinálních nádorů.

Exosomy odvozené z gastrointestinálních nádorů transportují proangiogenní faktory jako VEGF, které podporují abnormální tvorbu krevních cév, zvyšují propustnost a destabilizují sraženiny v místech krvácení. Tento mechanismus přispívá k nádorovému krvácení vytvářením prosakujících, nezralých cév náchylných k prasknutí. Současné důkazy ukazují nejistotu, zda sérové hladiny nebo hladiny nádorových exosomů přímo korelují s incidencí krvácení. Pro vyšetření vztahu mezi exosomy horních GI nádorů a nádorovým krvácením tato studie identifikuje specifické exosomy z horních GI nádorů a změří jejich sérové hladiny v kohortách pacientů s rakovinou, koreluje je s krvácivými příhodami pro neinvazivní predikci rizika krvácení. Takové poznatky umožňují proaktivní klinické monitorování a hodnocení opakovaného krvácení. Cílení na tyto proangiogenní exosomy prostřednictvím neutralizujících protilátek nebo RNA interference nabízí novou terapeutickou metodu ke stabilizaci cév a zmírnění krvácení z nádorů žaludku.