Endoskopowe zastosowanie kwasu traneksamowego i sukralfatu w krwawieniach z guzów przewodu pokarmowego: randomizowane badanie kontrolowane

Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego (GI) z powodu nowotworu stanowi trudne wyzwanie w praktyce klinicznej, obejmując raka przełyku, raka żołądka i raka dwunastnicy. Nowotwór górnego odcinka GI krwawi, ponieważ rosnący guz wżera się w wyściółkę przewodu pokarmowego i naczynia krwionośne, tworząc owrzodzenia lub uszkadzając naczynia włosowate. Pewne czynniki ryzyka przyczyniają się do krwawienia z guza górnego odcinka GI, w tym zaawansowany stopień guza, płeć męska, starszy wiek, stosowanie niektórych leków (NLPZ, leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe) oraz choroby współistniejące, takie jak małopłytkowość, skaza krwotoczna i przewlekła choroba nerek.

Ponadto, angiogeneza w guzach górnego odcinka GI zwiększyła kruchość nowych naczyń krwionośnych guza, prowadząc do powolnego sączenia lub ciężkiego krwotoku. Egzosomy raka górnego odcinka GI odgrywają znaczącą rolę w progresji raka żołądka, wpływając na przerzuty, oporność na leki i mikrośrodowisko guza. Egzosomy zawierają i transportują szeroki zakres cząsteczek DNA, mRNA i miRNA. Egzosomy pochodzące z guza przenoszą czynniki proangiogenne, takie jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i miR-21, zwiększając przepuszczalność naczyń i niestabilność skrzepów w miejscach krwawienia. W guzach VEGF napędza patologiczną angiogenezę, umożliwiając wzrost, inwazję i przerzuty guza poprzez tworzenie nieszczelnych naczyń. VEGF jest transportowany za pośrednictwem egzosomów, co prowadzi do ryzyka krwawienia z guza GI. Wysokie stężenie VEGF w surowicy również koreluje ze złym rokowaniem w raku żołądka. MiR-21 działa jako onkomiR w guzach, jest nadmiernie eksprymowany w wielu nowotworach, aby promować proliferację, inwazję i przerzuty poprzez celowanie w geny supresorowe guza. W raku żołądka podwyższony poziom miR-21 koreluje z zaawansowanymi stadiami, angiogenezą i ryzykiem krwawienia poprzez niestabilność naczyń.

Krwawienie z guza przewodu pokarmowego stanowi około 3-5% wszystkich przypadków krwawienia z przewodu pokarmowego, stwarzając znaczące wyzwania kliniczne ze względu na swoją unikalną patofizjologię i złożoność leczenia. Postępowanie w przypadku takiego krwawienia jest szczególnie trudne, ponieważ zmiany złośliwe mają odrębne cechy w porównaniu z łagodnymi przyczynami krwawienia. Guzy przewodu pokarmowego często wykazują inwazyjne wzorce wzrostu, powodując zaburzenie normalnej architektury tkanki. Często rozwijają one liczne owrzodzenia na swojej powierzchni, które służą jako utrzymujące się miejsca krwawienia. Dodatkowo, miejscowe naczynia krwionośne wewnątrz lub przylegające do guza mogą być uszkodzone lub kruche, co dodatkowo komplikuje hemostazę.

W tej sytuacji konwencjonalne leczenie endoskopowe, takie jak wstrzyknięcie adrenaliny, klipsowanie lub koagulacja termiczna w przypadku krwawienia z guza, jest trudne i mniej skuteczne. Badania kohortowe wykazały początkowe wskaźniki hemostazy endoskopowej w zakresie od 31% do 86%, ze wskaźnikami ponownego krwawienia między 28% a 80% przy użyciu konwencjonalnych endoskopowych metod hemostatycznych. Proszek hemostatyczny w sprayu, wprowadzony do praktyki klinicznej około 2011 roku, stanowi nową technikę endoskopową do opanowania aktywnego krwawienia z GI. Proszek hemostatyczny jest dostarczany za pomocą systemu natryskowego pod kontrolą endoskopową. Po nałożeniu na miejsce krwawienia, proszek hemostatyczny wchłania wodę i pęcznieje, tworząc barierę adhezyjną, która pokrywa zmianę i wspomaga hemostazę. Udowodniono, że Hemospray osiąga natychmiastową hemostazę i zmniejsza 30-dniowe wskaźniki ponownego krwawienia w przypadku krwawienia z guza przewodu pokarmowego. Jednak obecne proszki hemostatyczne dostępne na rynku są drogie, a niektóre doniesienia przypadków wskazały na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego związane z Hemospray.

Kwas traneksamowy (TXA) jest dobrze znanym środkiem antyfibrynolitycznym, który hamuje degradację fibryny poprzez wiązanie z tkankowym plazminogenem, zapobiegając w ten sposób lizie skrzepu krwi i zmniejszając krwawienie. Nasze ostatnie badanie oceniające wpływ miejscowego proszku TXA na krwawiące wrzody trawienne wykazało, że precyzyjne endoskopowe podanie proszku TXA może wzmocnić efekt zatrzymania krwawienia. Badanie to objęło 60 pacjentów (30 w każdej grupie) z krwawieniem z wrzodu trawiennego. Zastosowanie miejscowego TXA zmniejszyło wskaźnik wczesnej niepowodzenia leczenia (6,7% vs 30%, P = 0,042).

Sukralfat, kompleks wodorotlenku glinu i siarczanu sacharozy, może wiązać się z podstawą rany. Sukralfat był szeroko stosowany w leczeniu ran i owrzodzeń, np. ran skóry, owrzodzeń jamy ustnej i wrzodów trawiennych. Nasze ostatnie badanie udowodniło ochronne działanie miejscowego sukralfatu w zapobieganiu krwawieniu po polipektomii. Badanie to objęło 160 pacjentów (80 w każdej grupie), którzy przeszli polipektomię. Zastosowanie miejscowego sukralfatu zmniejszyło wskaźnik opóźnionego krwawienia (0% vs 6,4%, P = 0,029).

W połączeniu z proszkiem TXA w stabilizowaniu krzepnięcia, oczekujemy, że zdarzenia ponownego krwawienia zostaną zmniejszone. Nasze ostatnie badania kliniczne stosujące proszek kombinowany (TXA 1g + sukralfat 2g) we wszystkich krwawieniach z górnego odcinka GI wykazały obiecującą skuteczność w natychmiastowej hemostazie. Od października 2024 do maja 2025 włączono łącznie 60 pacjentów z krwawieniem z górnego odcinka GI. Spośród tych pacjentów, 54 pacjentów (90%) miało krwawienie z wrzodu trawiennego z głównymi SRH, 2 (3,3%) miało krwawienie z owrzodzenia guza, 2 (3,3%) miało zmianę Dieulafoya, a 2 (3,3%) miało angiodysplazję. Dodanie proszku kombinowanego wykazało istotnie niższy wskaźnik ponownego krwawienia (10,0% vs 36,7%, P=0,030). W tym ostatnim badaniu, dwóch pacjentów z krwawieniem z guza zostało pomyślnie leczonych proszkiem lekowym po niepowodzeniu konwencjonalnej terapii. Dlatego to badanie miało na celu zbadanie, czy terapia kombinowana miejscowego podania TXA i sukralfatu może osiągnąć natychmiastową hemostazę i zmniejszyć 30-dniowe wskaźniki ponownego krwawienia w przypadku krwawienia z guza przewodu pokarmowego.

Egzosomy pochodzące z guza przewodu pokarmowego transportują czynniki proangiogenne, takie jak VEGF, które promują nieprawidłowe tworzenie naczyń krwionośnych, zwiększając przepuszczalność i destabilizując skrzepy w miejscach krwawienia. Ten mechanizm przyczynia się do krwawienia z guza poprzez tworzenie nieszczelnych, niedojrzałych naczyń podatnych na pęknięcie. Obecne dowody wskazują na niepewność, czy poziomy w surowicy lub egzosomów guza bezpośrednio korelują z częstością krwawień. Aby zbadać związek między egzosomami guza górnego odcinka GI a krwawieniem z guza, to badanie zidentyfikuje specyficzne egzosomy z guzów górnego odcinka GI i zmierzy ich poziomy w surowicy w kohortach nowotworowych, korelując je ze zdarzeniami krwawienia w celu nieinwazyjnego przewidywania ryzyka krwotoku. Takie spostrzeżenia umożliwiają proaktywne monitorowanie kliniczne i ocenę nawracającego krwawienia. Celowanie w te proangiogenne egzosomy za pomocą przeciwciał neutralizujących lub interferencji RNA oferuje nową metodę terapeutyczną w celu stabilizacji naczyń i łagodzenia krwawienia z guza żołądka.