Fase II Artesunate undersøgelse i svær malaria

Dette er et fase II, dobbeltblindt, multicenter, randomiseret, parallel-gruppe undersøgelse af antimalariaaktivitet og sikkerhed af 2 intravenøse artesunate regimer hos børn med svær P. falciparum malaria (bilag B). Den vil sammenligne effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​SEAQUAMAT-regimet, det anbefalede dosisregime til voksne8, som kræver to gange dagligt artesunat-dosering på den første dag, med en enklere én gang dagligt regime. Studiet vil også evaluere den farmakokinetiske profil af artesunat hos pædiatriske patienter.

Forud for påbegyndelse af undersøgelsen vil protokollen blive godkendt af den uafhængige etiske komité/institutionelle vurderingsudvalg (IEC/IRB) på hvert sted og den nationale tilsynsmyndighed på hvert undersøgelsessted.

Cirka 200 patienter vil blive randomiseret på 3 undersøgelsessteder i Afrika, som er en del af netværket Severe Malaria in African Children (SMAC). Patienterne vil blive randomiseret til 1 ud af 2 behandlingskohorter:

• Kohorte 1: artesunate 2,4 mg/kg initialt og efter 12, 24, 48 og 72 timer (12 mg/kg total dosis); eller
• Kohorte 2: artesunate 4 mg/kg initialt og efter 24 og 48 timer (12 mg/kg total dosis), vil normalt saltvand blive administreret som placebo efter 12 og 72 timer for at holde undersøgelsen blind.

Undersøgelsen er opdelt i 3 hovedperioder, herunder før-behandlingsperioden (screening/dag 0), behandlingsperioden (dage 0 til 3; dag 0 er den første dag i studiets lægemiddeldosering) og post-behandlingsperioden (inklusive evalueringer på dag 7, 14 og 28). Børn, der præsenterer studiehospitalerne med tegn/symptomer på alvorlig malaria, vil blive screenet for tilmelding til undersøgelse. Dem med formodet alvorlig malaria vil blive identificeret, og informeret samtykke til deltagelse fra forældre/værger vil blive opnået, mens bekræftelse af malaria bestemmes ved mikroskopisk analyse af en Giemsa-farvet tyk udstrygning. Patienter, der opfylder undersøgelsens inklusionskriterier og ingen af ​​eksklusionskriterierne, vil blive randomiseret og straks behandlet med 1 af artesunate-regimerne, mens de er indlagt i mindst 4 dage (dage 0, 1, 2 og 3). Tillægsbehandling, herunder væsker, glukose og blod, vil følge SMAC-standarder, baseret på WHO-retningslinjer for behandling af svær malaria (bilag C). Så snart patienten er i stand til at modtage oral medicin, og der ikke er tegn og symptomer på alvorlig malaria, men ikke før den sidste farmakokinetiske prøve er taget (ca. 50 timer efter behandlingsstart), vil en enkelt dosis sulfadoxin/pyrimethamin administreres for at sikre parasitologisk helbredelse. Patienter, der fik sulfadoxin/pyrimethamin inden for 14 dage før undersøgelsesdag 0, vil modtage mefloquin i stedet for SP, for at sikre effektiv parasitologisk helbredelse.

Hvis parasitæmien er kontrolleret, og sikkerhedslaboratorietestene fra dag 3 viser, at der ikke er nogen klinisk bekymring, der berettiger længere indlæggelse, kan patienten udskrives efter investigatorens skøn. Hvis en patient udskrives fra hospitalet på dag 3, vil han/hun vende tilbage til undersøgelsesstedet på dag 7 til evaluering. Hvis patienten ikke er i stand til at tåle orale væsker eller mad inden for 6-24 timer efter den sidste dosis artesunat, vil patienten fortsat være indlagt og behandlet med parenteral antimalariabehandling, indtil han/hun er i stand til at genoptage oral indtagelse eller i alt 7 dages terapi er afsluttet. Alle patienter vil vende tilbage til undersøgelsesstedet til evaluering på dag 14 og 28 for at vurdere løsningen af ​​kliniske komplikationer og overvåge behandlingens sikkerhed.

Effektiviteten vil blive vurderet ud fra forskellige parasitclearance-parametre. Sikkerhedsevalueringer, herunder fysiske undersøgelser, vitale tegn, hæmatologi og kemi laboratorieparametre og monitorering af uønskede hændelser vil blive udført under hele undersøgelsen. Farmakokinetiske vurderinger vil blive udført på 3 forskellige tidspunkter i løbet af undersøgelsen.

Hvis uønskede hændelser rapporteret under undersøgelsen ikke er løst inden dag 28, vil patienterne blive fulgt i yderligere 30 dage, eller indtil hændelsen er afklaret eller det fastslås, at yderligere medicinsk behandling ikke anses for nødvendig. På samme måde vil investigator instruere forældre/værger om at returnere patienten til undersøgelsesstedet, hvis der opstår en uheldig hændelse inden for 30 dage efter færdiggørelsen af ​​undersøgelseslægemidlet.