Gamma-sekretasehæmmer RO4929097 og gemcitabinhydrochlorid til behandling af patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Opfylder et af følgende sæt kriterier:

  • Histologisk og/eller cytologisk bekræftet fast malignitet

    • Metastatisk eller uoperabel sygdom
    • Sygdom, for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive

  • Histologisk og/eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i bugspytkirtlen (for patienter i ekspansionskohorten)

    • Lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom
    • Ingen forudgående kemoterapi ved fremskreden sygdom
• Målbar sygdom, defineret som ≥ 1 læsion, der kan måles nøjagtigt i ≥ 1 dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning
• Ingen kendte hjernemetastaser
• ECOG-ydeevnestatus (PS) 0-1 (Karnofsky PS 60-100%)
• Forventet levetid > 12 uger
• Hæmoglobin ≥ 90 g/l (eller ≥ 9 g/dL)
• Leukocytter ≥ 3.000/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Blodpladeantal ≥ 100.000/mm^3
• Total bilirubin ≤ 1,25 gange øvre normalgrænse (ULN)
• AST/ALT ≤ 1,5 gange ULN
• Serumkreatinin =< ULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
• Ingen ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesæmi, hyponatriæmi, hypofosfatæmi eller hypokaliæmi, defineret som mindre end den nedre grænse for normal trods tilstrækkeligt elektrolyttilskud
• Ikke gravid eller ammende
• Negativ graviditetstest
• Fertile patienter skal bruge to former for tilstrækkelig prævention (dvs. barriereprævention og en anden præventionsmetode) i ≥ 4 uger før, under og i ≥ 12 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Kan sluge medicin
• Intet malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption

• Ingen ukontrolleret samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende:

  • Igangværende eller aktiv infektion
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
  • Ustabil angina pectoris
  • Andre hjertearytmier end kronisk, stabil atrieflimren
  • Psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Ingen baseline QTc > 450 msek (for mandlige patienter) eller > 470 msek (for kvindelige patienter)

• Ingen historie med risikofaktorer for forlængelse af QT-intervallet, herunder, men ikke begrænset til, en familie eller personlig historie med nogen af ​​følgende:

  • Langt QT syndrom
  • Tilbagevendende synkope uden kendt ætiologi
  • Pludselig uventet død
• Ingen historie med torsade de pointes eller andre signifikante hjertearytmier eller behov for samtidig medicin med kendt potentiale til at forlænge QT-intervallet eller antiarytmika
• Ingen diarré ≥ grad 2 ikke under kontrol med standard medicin mod diarré
• Ingen serologisk positivitet for hepatitis A, B eller C
• Ingen historie med leversygdom eller andre former for hepatitis eller skrumpelever
• Ingen historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som gamma-sekretasehæmmeren RO4929097 eller gemcitabinhydrochlorid
• Kvindelige patienter må ikke donere æg under eller efter afsluttet undersøgelsesbehandling
• Mandlige patienter må ikke donere sæd under og i ≥ 12 måneder efter afsluttet undersøgelsesbehandling
• Patienter må ikke donere blod under og i ≥ 12 måneder efter afsluttet undersøgelsesbehandling
• Ingen andre samtidige undersøgelses- eller kommercielle midler eller terapier administreret med det formål at behandle patientens malignitet
• Et hvilket som helst antal tidligere terapier tilladt
• Ingen forudgående behandling med en Notch-hæmmer

• Mindst 4 uger siden forudgående strålebehandling, kemoterapi eller systemisk terapi (6 uger, hvis den sidste kur omfattede nitrosourea eller mitomycin C) og restitueret

  • Der kan gøres undtagelser for lavdosis, ikke-myelosuppressiv strålebehandling til symptomatisk palliation

• Patienter i ekspansionskohorten skal opfylde følgende kriterier:

  • Ingen forudgående kemoterapi mod fremskreden sygdom bortset fra fluorouracil (med eller uden folinsyre) eller gemcitabinhydrochlorid givet samtidig med strålebehandling som "strålesensibilisator"
  • Mindst 6 måneder siden tidligere adjuvans gemcitabinhydrochlorid
  • Forudgående strålebehandling til behandling af lokal sygdom tilladt, forudsat at der er gået > 4 uger siden sidste strålebehandling, og alle toksiciteter er forsvundet
  • Patienter, der har fået strålebehandling til deres eneste sygdomssted, er kvalificerede, forudsat at de har dokumenteret progression af den læsion før undersøgelsesregistrering
• Genvundet fra bivirkninger fra tidligere systemisk anticancerbehandling til ≤ CTCAE grad 2
• Ingen samtidig antiretroviral kombinationsbehandling til HIV-positive patienter
• Ingen samtidig medicin med snævre terapeutiske indeks, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®)
• Ingen samtidig medicin med kendt potentiale til at forlænge QT-intervallet
• Ingen samtidig medicin, der er stærke inducere/hæmmere eller substrater af CYP3A4
• Ingen samtidig medicin eller mad, der kan forstyrre metabolismen af ​​gamma-sekretasehæmmeren RO4929097, inklusive ketoconazol og grapefrugt- eller grapefrugtjuice
• Ingen andre samtidige undersøgelsesmidler