Inibitore della gamma-secretasi RO4929097 e gemcitabina cloridrato nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Soddisfa uno dei seguenti gruppi di criteri:

  • Malignità solida confermata istologicamente e/o citologicamente

    • Malattia metastatica o non resecabile
    • Malattia per la quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci

  • Adenocarcinoma del pancreas confermato istologicamente e/o citologicamente (per i pazienti nella coorte di espansione)

    • Malattia localmente avanzata o metastatica
    • Nessuna precedente chemioterapia per malattia avanzata
• Malattia misurabile, definita come ≥ 1 lesione che può essere accuratamente misurata in ≥ 1 dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale
• Non sono note metastasi cerebrali
• Performance status ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 60-100%)
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• Emoglobina ≥ 90 g/L (o ≥ 9 g/dL)
• Leucociti ≥ 3.000/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3
• Bilirubina totale ≤ 1,25 volte il limite superiore della norma (ULN)
• AST/ALT ≤ 1,5 volte ULN
• Creatinina sierica = < ULN O clearance della creatinina ≥ 60 mL/min
• Nessuna ipocalcemia incontrollata, ipomagnesemia, iponatriemia, ipofosfatemia o ipokaliemia, definita come inferiore al limite inferiore della norma nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono utilizzare due forme di contraccezione adeguata (ovvero contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) per ≥ 4 settimane prima, durante e per ≥ 12 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• In grado di ingoiare farmaci
• Nessuna sindrome da malassorbimento o altra condizione che possa interferire con l'assorbimento intestinale

• Nessuna malattia concomitante incontrollata inclusa, ma non limitata a, nessuna delle seguenti:

  • Infezione in corso o attiva
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca diversa dalla fibrillazione atriale cronica e stabile
  • Malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Nessun QTc al basale > 450 msec (per pazienti di sesso maschile) o > 470 msec (per pazienti di sesso femminile)

• Nessuna storia di fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT inclusa, ma non limitata a, una storia familiare o personale di uno dei seguenti:

  • Sindrome del QT lungo
  • Sincope ricorrente senza eziologia nota
  • Morte improvvisa inaspettata
• Nessuna storia di torsioni di punta o altre aritmie cardiache significative o necessità di farmaci concomitanti con potenziale noto di prolungare l'intervallo QT o antiaritmici
• Nessuna diarrea ≥ grado 2 non sotto controllo con farmaci antidiarroici standard
• Nessuna positività sierologica per epatite A, B o C
• Nessuna storia di malattia del fegato o altre forme di epatite o cirrosi
• Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'inibitore della gamma-secretasi RO4929097 o alla gemcitabina cloridrato
• Le pazienti di sesso femminile non possono donare ovuli durante o dopo il completamento del trattamento in studio
• I pazienti di sesso maschile non possono donare sperma durante e per ≥ 12 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• I pazienti non possono donare il sangue durante e per ≥ 12 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• Nessun altro agente sperimentale o commerciale concomitante o terapie somministrate con l'intento di trattare la neoplasia del paziente
• È consentito qualsiasi numero di terapie precedenti
• Nessuna precedente terapia con un inibitore di Notch

• Almeno 4 settimane dalla precedente radioterapia, chemioterapia o terapia sistemica (6 settimane se l'ultimo regime includeva nitrosourea o mitomicina C) e recupero

  • Possono essere fatte eccezioni per la radioterapia a basso dosaggio, non mielosoppressiva per la palliazione sintomatica

• I pazienti nella coorte di espansione devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Nessuna precedente chemioterapia per malattia avanzata ad eccezione di fluorouracile (con o senza acido folinico) o gemcitabina cloridrato somministrati in concomitanza con la radioterapia come "radiosensibilizzante"
  • Almeno 6 mesi dal precedente trattamento adiuvante con gemcitabina cloridrato
  • È consentita una precedente radioterapia per la gestione della malattia locale a condizione che siano trascorse > 4 settimane dall'ultimo trattamento con radiazioni e che tutte le tossicità si siano risolte
  • I pazienti sottoposti a radioterapia nel loro unico sito di malattia sono ammissibili a condizione che abbiano documentato la progressione di tale lesione prima della registrazione allo studio
• Recupero dagli effetti collaterali della precedente terapia antitumorale sistemica a ≤ grado 2 CTCAE
• Nessuna terapia antiretrovirale di combinazione concomitante per pazienti HIV positivi
• Nessun farmaco concomitante con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®)
• Nessun farmaco concomitante con potenziale noto di prolungare l'intervallo QT
• Nessun farmaco concomitante che sia forte induttore/inibitore o substrato del CYP3A4
• Nessun farmaco o cibo concomitante che possa interferire con il metabolismo dell'inibitore della gamma-secretasi RO4929097, incluso ketoconazolo e pompelmo o succo di pompelmo
• Nessun altro agente investigativo concomitante