Et forsøg med lavdosis-adjunktiv alTeplase under primær PCI (T-TIME)

På trods af adskillige indgreb er der stadig et behov for at udvikle nye måder at forhindre mikrovaskulær obstruktion (MVO). Efterforskerne sigter mod at udvælge patienter med vedvarende S-T-elevation på EKG og en okkluderet arterie og tung trombebelastning ved initial angiografi. Disse karakteristika er kausalt forbundet med MVO. Patienter med en trombotisk skyldig koronararterie har reduceret myokardieperfusion sammenlignet med dem uden, og tilstedeværelsen af ​​koronar trombe er en uafhængig forudsigelse for uønskede iskæmiske udfald efter MI. Intraluminal trombe, som afsløret ved intravaskulær billeddannelse med optisk kohærenstomografi (OCT) hos STEMI-patienter, har vist, at trombe sædvanligvis persisterer i den skyldige koronararterie, herunder i stenten efter implantation, selv når tromben er usynlig med konventionelle angiografi. Mængden af ​​vedvarende trombe forudsagde sandsynligheden for vedvarende S-T-segmentforhøjelse, en markør for mikrovaskulær skade og svækket perfusion. Derfor repræsenterer koronar trombe et terapeutisk mål i primær PCI. Patofysiologien af ​​MVO og mikrovaskulær trombose er blevet belyst i MRI-undersøgelser af reperfunderet MI hos svin. Forskerne påviste, at LATE MVO svarer tæt til infarktzoneblødning som afsløret ved T2-vægtet MR og patologi. Efterforskernes observationer blev valideret af Robbers et al., som viste, at hos svin 7 dage efter MI, når LATE MVO og blødning stemmer overens (hvilket normalt er tilfældet), er der alvorligt kapillærtab og forstyrrelse kombineret med trombose og inflammation. De konkluderede, at efter reperfusion resulterer akut inflammation og mikrokar-trombose i nedbrydning af endotelintegritet og kapillærnedbrydning. Meget interessant viste deres histologi også diffus mikrovaskulær trombose inden for området med sen gadoliniumforstærkning, der omgiver den hæmoragiske kerne, hvilket forklarer reduceret perfusion (eller vask under første passage af gadoliniumkontrast MRI) inden for det iskæmiske risikoområde. Denne observation peger på det terapeutiske potentiale af lokal trombolyse i den skyldige arteriekredsløb. Studiet behandler spørgsmålet om, hvorvidt en farmakologisk strategi, der involverer reduceret dosis alteplase givet tidligt under den primære PCI-procedure, både vil forebygge og behandle distal mikrovaskulær trombose og MVO og efterfølgende , reducere infarktstørrelsen. Aktuel evidens omkring den potentielle sikkerhed og effekt af reduceret dosis fibrinolyse ved primær PCI er begrænset. Disse begrænsninger sætter scenen og understøtter begrundelsen for det kliniske forsøg: Fuld systemisk dosis intravenøs fibrinolyse for at lette primær PCI er potentielt skadelig og øger risikoen for blødningskomplikationer uden for målet; derfor vil efterforskerne bruge reduceret dosis fibrinolyse. De vil direkte infundere alteplase i den skyldige arterie for at opnå effektive og vedvarende lokale plasmakoncentrationer og meget lavere systemiske koncentrationer af ubundet lægemiddel. Det forventes, at blødningsraten kan være lav; derfor vil efterforskerne måle fibrinogen hos alle patienter. Fibrinogen og andre hæmostaseparametre vil tjene som et surrogatmål for blødning (og sikkerhed). I overensstemmelse med moderne praksis anbefaler efterforskere, at patienter har adgang til radial arterie, når det er muligt. Tidligere forsøg har brugt streptokinase (ikke-fibrin-specifik og immunogen); denne undersøgelse vil bruge den fibrinspecifikke ikke-immunogene andengenerations trombolytikum, alteplase. Det eneste tidligere forsøg involverede trombolyse ved afslutningen af ​​primær PCI (når mikrovaskulær trombose allerede kan være etableret efter reperfusion); effekten af ​​trombolyse kan være størst, når der er størst trombose i begyndelsen af ​​primær PCI; vedvarende resterende fibrinstrenge, der klæber inden for den skyldiges territorium, vil blive selektivt målrettet af fibrinolytisk terapi under primær PCI; trombe, som dannes under den primære PCI-procedure, kunne behandles af de vedvarende "dybvævs"-trombolytiske virkninger af lokalt administreret intra-koronar alteplase; med hensyn til brugervenlighed og gennemførlighed kan der være fordele ved at give alteplase som en enkelt dosis.T-TIME er en fase II-evaluering af to reducerede doser af alteplase, leveret lokalt, sammenlignet med placebo hos STEMI-patienter, der modtager PCI i et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret, dosis-rangerende klinisk forsøg med parallelgruppe. Efterforskerne mener, at strategien med intrakoronar fibrinolyse komplementerer andre terapeutiske tilgange, som i øjeblikket er ved at blive testet. Hvis forsøget viser EFFEKTIVITET, kan et fremtidigt forsøg involvere et faktorielt design med placebo, alteplase og enhver anden intervention, der også kan vise sig at være effektiv i den mellemliggende tid for at teste den sammenlignende EFFEKTIVITET af hver (alene eller i kombination) på surrogat og/eller kliniske resultater.