Fase I dosiseskaleringsundersøgelse af topotecan og pazopanib hos børn med tilbagevendende/refraktære solide tumorer (TOPAZ)

INKLUSION:

1. Sygdom: Del 1 - Tilbagefaldende eller refraktære solide tumorer med histologisk verifikation af malignitet. Patienter med CNS-tumorer er ikke kvalificerede. Del 2A og 2B - histologisk verifikation af en af ​​følgende solide tumorer: Neuroblastom eller Rhabdomyosarkom
2. Målbar eller evaluerbar sygdom
3. Ingen kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelsen med en acceptabel QOL
4. Præstationsstatus: Lansky eller Karnofsky ≥ 50 %

5. ORGANFUNKTIONSKRITERIER Knoglemarvsfunktion

   • Perifer ANC ≥ 1,5x109/L; Plt ≥ 100x109/L og Hgb ≥ 80 g/L (RBC-transfusion tilladt) Nyrefunktion
   • Målt kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m2, ELLER et serumkreatinin baseret på alder/køn, der opfylder kriterierne skitseret i protokollen
   • Urinalyse negativ for protein, urinprotein:kreatinin-forhold på ≤ 1, ELLER et 24-timers urinprotein < 1000 mg/dL
   • <Gr.1 abnormiteter af K, Ca (bekræftet af ioniseret Ca), Mg eller Ph (tilskud tilladt) Leverfunktion
   • Total serumbilirubin ≤ 1,5xULN for alder
   • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN og SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
   • Serumalbumin ≥ 20 g/L Hjertefunktion
   • Tilstrækkelig systolisk ventrikulær funktion (LVSF≥ 27 % eller LVEF ≥ 50 %)
   • QTc målt med EKG skal være < 450 msek.
   • Ingen historie med MI, svær eller ustabil angina, perifer vaskulær sygdom eller familiær QTc-forlængelse Blodtryk
   • Blodtryk ≤ 95. percentil for alder, højde, køn OG en af:
   • Ingen aktuel anti-hypertensiv behandling, ELLER på stabile doser af højst én anti-hypertensiv medicin CNS-funktion
   • Personer med kendt anfaldshistorie skal have velkontrollerede anfald og ikke modtage enzym-inducerende antikonvulsiva Koagulationsfunktion
   • INR ≤ 1,2 og PTT ≤ 1,2xULN

6. Forudgående terapi

   • Myelosuppressiv kemo må ikke være givet inden for 3 uger efter tilmelding til studiet (6 uger hvis nitrosourea)
   • Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med en vækstfaktor, der understøtter antallet af blodplader eller hvide blodlegemer eller funktion. Der skal være gået mindst 14 dage efter modtagelse af pegfilgrastim.
   • Biologisk anti-neoplastisk middel (inklusive VEGF-blokerende TKI) må ikke være blevet administreret inden for 7 dage efter studieindskrivning
   • Der skal være gået mindst 3 halveringstider af det monoklonale antistof siden den sidste indgivne dosis
   • ≥ 2 uger skal være gået siden lokal palliativ XRT (lille port); > 13 uger siden forudgående total kropsbestråling (TBI), kraniospinal XRT eller > 50 % bestråling af bækkenet; eller > 6 uger hvis anden væsentlig knoglemarvsbestråling
   • ≥ 8 uger skal være gået siden MIBG-behandling for neuroblastom
   • Der skal være gået mindst 60 dage fra autolog eller allogen stamcelletransplantation uden tegn på GVHD.
   • Mindst 28 dage fra større operation og sår skal heles. Mindst 7 dage fra åben og/eller kernebiopsi.
7. Evne til at tage flydende medicin gennem munden

UNDTAGELSE:

1. Patienter med CNS-tumorer eller kendte CNS-metastaser
2. Graviditet, amning eller manglende vilje til at bruge effektiv prævention under undersøgelsen

3. Emner, der i øjeblikket modtager:

   • Kortikosteroider, der ikke har været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroid i 7 dage før
   • Et andet forsøgslægemiddel; andre midler mod kræft eller strålebehandling
   • Mere end én medicin til blodtrykskontrol
   • Terapeutisk antikoagulering, herunder systemisk brug af warfarin, heparin eller lavmolekylært heparin i enhver dosis
   • Aspirin og/eller ibuprofen eller andre NSAID'er
   • Lægemidler metaboliseret gennem flere af de specifikke P450 cytokrom isoformer og dem, der modtager lægemidler med en kendt risiko for torsades de pointes
   • Forsøgspersoner, der har behov for thyreoideasubstitutionsterapi, er ikke kvalificerede, hvis de ikke har modtaget en stabil erstatningsdosis i mindst 4 uger før tilmelding til studiet.
4. Forsøgspersoner, der har en ukontrolleret infektion eller alvorlig ikke-heling, vil sår eller knoglebrud.
5. Tegn på aktiv blødning, intratumoral blødning eller blødende diatese, hæmotyse eller tegn på GI-blødning.
6. Anamnese (inden for 26 uger før tilmelding til studiet) af arterielle tromboemboliske hændelser (inklusive TIA, CVA eller MI), lungeemboli, DVT eller anden venøs tromboembolisk hændelse.
7. Bevis på tumorrelateret eller anden trombe på tidspunktet for indskrivning
8. Større kirurgisk indgreb, laparoskopisk procedure eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1-behandling. Åben biopsi eller kernebiopsi inden for 7 dage før dag 1 af behandlingen. Finnål aspirer inden for 48 timer før dag 1-behandling.
9. Tidligere dokumenterede overfølsomhedsreaktioner over for topotecan eller pazopanib
10. Anamnese med abdominal fistel, GI-perforation eller intra-abdominal byld inden for 28 dage efter tilmelding til studiet.
11. QTc > 450 msek på baseline EKG eller historie med familiært forlænget QTc syndrom
12. Anamnese med inflammatorisk lungesygdom sekundær til eksponering for mTOR eller tyrosinkinasehæmmere.